药物合成反应第三章酰化反应.ppt

Prentice-Hall ?2002 Chapter 3 Acylation Reaction 胺基羟基 脂胺芳胺 伯胺仲胺 醇酚 伯醇仲醇叔醇 常用的酰化试剂 常用的酰化试剂 酰化机理 酰化机理：加成-消除机理 L:加成阶段反应是否易于进行决定于羰基的活性： 若L的电子效应是吸电子的，不仅有利于亲核试剂的进攻，而且使中间体稳定；若是给电子的作用相反。 诱导效应： 共轭效应： ? 概 述 酰化机理：加成-消除机理 ?在消除阶段 反应是否易于进行主要取决于L的离去倾向。L-碱性越强，越不容易离去，Cl- 是很弱的碱，-OCOR的碱性较强些，OH-、OR-是相当强的碱，NH2-是更强的碱。 ∴ RCOCl＞(RCO)2O＞ RCOOR’、RCOOH ＞RCONH2 ＞RCONR2′ R: R带吸电子基团 利于进行反应；R带给电子不利于反应 R的体积若庞大，则亲核试剂对羰基的进攻有位阻，不利于反应进行 催化 酸碱催化 碱催化作用是可以使较弱的亲核试剂H-Nu转化成亲核性较强的亲核试剂Nu-，从而加速反应。 酸催化的作用是它可以使羰基质子化，转化成羰基碳上带有更大正电性、更容易受亲核试剂进攻的基团，从而加速反应进行。 例： 第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化1) 羧酸为酰化剂 1) 羧酸为酰化剂 提高收率: 加快反应速率:(1)提高温度 (2)催化剂(降低活化能) 第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化1) 羧酸为酰化剂 醇的结构对酰化反应的影响 立体影响因素:伯醇＞仲醇＞叔醇 第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化1) 羧酸为酰化剂 催化剂 (1)质子酸催化法: 浓硫酸,氯化氢气体,磺酸等，一些内酯的合成常用有机酸如苯磺酸、对甲苯磺酸作催化 第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化1) 羧酸为酰化剂 (2)Lewis酸催化法: (AlCl3, SnCl4,FeCl3,等) (3)酸性树脂(Vesley)催化法: 采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙法 第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化1) 羧酸为酰化剂 例 第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化1) 羧酸为酰化剂 (4) DCC 二环己基碳二亚胺 第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化1) 羧酸为酰化剂 第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化1) 羧酸为酰化剂 （5）偶氮二羧酸二乙酯法（活化醇制备羧酸酯） 第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化1) 羧酸为酰化剂 例： 第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化1) 羧酸为酰化剂 例：镇痛药盐酸呱替啶的合成 例：局部麻醉药盐酸普鲁卡因的合成 第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化2.羧酸酯为酰化剂 2.羧酸酯为酰化剂 酸催化机理： 碱催化机理： 第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化 2.羧酸酯为酰化剂 例： 第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化 2)羧酸酯为酰化剂 例：局麻药丁卡因 第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化 2羧酸酯为酰化剂 例：抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）的合成 第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化 2羧酸酯为酰化剂 例：抗胆碱药格隆溴胺（胃长宁）的合成 第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化 2.羧酸酯为酰化剂 活性酯的应用 为了增强酯的酰化能力，常采用一些酰化能力比较强的活性羧酸酯为酰化剂： ⑴羧酸硫醇酯 第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化 2.羧酸酯为酰化剂 活性酯的应用 ⑴羧酸硫醇酯 2.羧酸酯为酰化剂 (2)羧酸吡啶酯 第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化 2.羧酸酯为酰化剂 (3)羧酸三硝基苯酯 第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化 2.羧酸酯为酰化剂 (4)羧酸异丙酯（适用于立体障碍大的羧酸） 书上例子 第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化 3.酸酐为酰化剂 第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化 3.酸酐为酰化剂 Lewis酸催化 第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化 3.酸酐为酰化剂