厄贝沙坦对单侧输尿管梗阻小鼠肾脏CTGF表达的影响和其意义探讨.pdf

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厄贝沙坦对单侧输尿管梗阻小鼠肾脏 CTGF 表达的影 响及其意义探讨 夏慧玲,刘必成,张晓良,刘殿阁,吴冀宁,张建东,弓玉祥 东南大学附属中大医院肾脏病研究所 江苏 南京(210009) E-mail: xhling@126.com 摘要: 目的:研究血管紧张素Ⅱ1型受体拮抗剂厄贝沙坦(Irbesartan, Irb)对单侧输尿管 梗阻(UUO)小鼠肾组织 CTGF表达的影响,并探讨其肾脏保护作用的机制。方法:将健康雄 性 CD-1小鼠随机分为三大组:假手术组(C,N=20)、UUO组(UUO, N=40)和 UUO术后 Irb 治 疗组(UUO+Irb, N=40),分别于术后 1,3,7,14 天处死小鼠。Masson 染色观察肾间质纤 维化;免疫组织化学检测 UUO 小鼠肾组织结缔组织生长因子(CTGF)、上皮细胞钙粘蛋白 (E-cadherin)和α平滑肌肌动蛋白(α-SMA)的蛋白表达,用 real-time PCR检测 CTGF、 E-cadherin和α-SMA mRNA表达水平。结果:UUO组术后 7天,肾间质出现纤维化,14天纤 维化程度进一步加重,Irb治疗组肾间质纤维化面积较 UUO组显著减少(P 0.05)。与假手 术组相比,UUO组和 Irb治疗组术后 1天起 CTGF mRNA及蛋白表达均增高,且 UUO组显著高 于治疗组(P 0.05)。术后 3 天,UUO 组 E-cadherin mRNA 及蛋白表达较对照组明显减少, 而 Irb治疗组 E-cadherin表达较 UUO组显著增高(P0.05);同时α-SMA mRNA及蛋白表达 显著增加,Irb 治疗组显著抑制其表达(P0.01)。根据免疫组化结果分析,CTGF 蛋白表达 与α-SMA蛋白表达呈正相关(r=0.87, P 0.01),与 E-cadherin蛋白表达呈负相关(r=- 0.94, P 0.01)。结论:Irb能减轻肾脏纤维化,负性调控肾小管上皮细胞转分化,调节 CTGF 表达可能是其作用途径。 关键词: 厄贝沙坦,结缔组织生长因子,上皮细胞转分化,纤维化 近年研究表明,肾脏局部肾素-血管紧张素系统(RAS )激活在慢性肾脏疾病的进展中 起十分重要的作用。血管紧张素II (Ang Ⅱ)作为其中最为重要的效应物质,不仅通过受体1 途径调节肾单位血流动力学,而且对肾脏固有细胞增殖、分化、胞外基质重塑等有重要的影 响,但是其作用机制仍是国内外研究的热点。肾小管上皮细胞间充质转化(epithelial- mesenchymal transition, EMT)是肾间质纤维化(tubulointerstitial fibrosis,TIF)发 生发展的重要机制,它受多种生长因子、细胞因子的调控,其中最为重要的是转化生长因子 β(TGF-β1)。Liu等人证明Ang Ⅱ能强烈促进TGF-β1诱导肾小管上皮细胞发生EMT[1]。 结 缔组织生长因子 (CTGF)被认为是TGF-β1的下游效应分子,介导了TGF-β1的致纤维化效应。 体外研究发现CTGF不仅在TGF-β1诱导的EMT中起重要作用,而且能直接诱导体外培养的肾小 管上皮细胞发生EMT[2,3]。我们既往的研究提示Ang Ⅱ可促进体外培养的人肾小管近端上皮细 胞表达CTGF,后者介导了Ang Ⅱ致肾小管上皮细胞肥大的效应[4],但在EMT过程中Ang Ⅱ与 CTGF之间的联系国内外报道尚少,本研究利用UUO模型,着重探讨血管紧张素II受体1拮抗 剂厄贝沙坦(Irbesartan,Irb )对单侧输尿管梗阻(UUO )模型小鼠肾脏结缔组织生长因子 表达的影响及其与肾小管上皮细胞间充质转化的关系,为临床早期应用RAS阻断剂防治肾小 管间质纤维化进一步提供理论依据。 本课题受国家自然科学基金和江苏省“135”工程医学重点人才基金(RC2002072)资助 - 1 - 1.材料和方法 1.1 实验设计及动物分组 将清洁级健康雄性 CD-1 小鼠,10 周龄,体

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