抗生素的作用机理.ppt

第14章 抗生素的作用机理 根据抗生素对细菌和动物细胞的不同结构或不同成份的作 用，可将抗生素的作用机理分为以下4种类型： 1 影响细胞壁的生成 2 影响细胞膜的功能 3 抑制核酸的生物合成 4 抑制蛋白质的生物合成 第一节 影响细胞壁生成的抗生素 细胞壁的功能：坚韧性，选择通透性，保持细胞形态，维持细胞质高渗透压 细菌细胞壁组成：肽多糖，菌壁酸或菌壁醛酸，脂多糖，脂蛋白，蛋白质，多糖等。 肽多糖的化学结构与生物合成（肽多糖是构成细胞壁的核心部分） （一）化学结构： 1、N－乙酰氨基葡萄糖（Glc NAc）通过β－1，4糖苷键与N－乙酰胞壁酸连接； 2、L－丙氨酸-D－谷－L－赖－D－丙； 3、甘氨酸五肽 （二）生物合成： 1、肽多糖前体的合成：即N－乙酰氨基葡萄糖和N－乙酰胞壁酸－五肽的合成。在细胞质中进行。 2、线性多糖链的生成：在细胞膜中进行 3、线性肽多糖链的交链：在细胞膜外进行 （三）抑制肽多糖生物合成的抗生素 1、作用于肽多糖合成的第一阶段：磷霉素，环线酸氨等； 2、作用于肽多糖合成的第二阶段；万古霉素，瑞斯妥菌素，杆菌肽等； 3、作用于肽多糖合成的第三阶段：青霉素，头胞菌素类等； 作用机制（一） 细菌细胞壁肽聚糖的生物合成途径及抗生素的作用部位 第二节 影响细胞膜功能的抗生素 细胞膜的功能： 结构: 液态脂质双分子层+蛋白质，是一层半透膜 选择通透性，转运营养物质，DNA复制，细胞壁合成和能量生成代谢等有关。 由于细菌和动物的细胞膜有相似之处。所以，此类抗生素对人体毒性较大。 影响细菌细胞膜功能的抗生素有： （1）多粘菌素B及E； （2）短杆菌肽s和短杆菌酪肽； 影响真菌细胞膜功能的抗生素： 主要有多烯族抗生素，含两性霉素B和曲霉素，制霉菌素（四烯）等 作用机制（二） 第三节 抑制核酸生物合成的抗生素 （一）核酸的化学组成与分子结构； （二）核酸的生物合成； （三）影响DNA模板功能的抗生素 1、丝裂霉素C：具有与烷化剂相似的作用：可使鸟嘌呤或胞嘧啶发生烷化，甚至交联（如在DNA 双链距离最近的鸟嘌呤之间）或使DNA 解聚。 2、博来霉素：（至少16种组分）：主要是导致DNA单链断裂。 3、柔毛霉素（蒽环类）：主要与DNA结合，抑制DNA与RNA的合成（嵌入→主体障碍） 4、放线菌素D：对DNA和RNA合成均有抑制作用：其机制是放线菌素D分子中的吩噁嗪环嵌入 DNA螺旋中，两内酯环与DNA分子中的脱氧鸟嘌呤核苷通过氢键相结合形成复合物，从而破坏DNA作为复制和转录模板的功能，此外还抑制RNA和DNA聚合酶反应 （四）抑制RNA合成的抗生素 如利福霉素类：在低浓度下可抑制细菌RNA聚合酶：但对DNA聚合酶，即使是高浓度也无作用，而且抑制真核细胞RNA聚合酶的浓度比抑制原核细胞RNA酶的浓度大100~10000倍。 作用机制（三） 第四节 抑制蛋白质合成的抗生素 （一）蛋白质的生物合成： 原核生物： 核糖核蛋白体 50s+30s→70s；50s由（23sRNA+5sRNA+34种蛋白质）组成；30s由（16sRNA+10种以上蛋白质）组成； 真核生物： 核糖核蛋白体 60s+40s→80s；起始密码AUG，GUG。 蛋白质合成分为：肽链合成的起始、延长和终止3个阶段。 ①肽链合成的起始 mRNA上的AUG（GUG）是起始信号。在起始因子-3（IF-3），Mg2+的参与下，mRNA上有起始密码子的部位与核糖核蛋白体30s亚基结合； （30S+50S→70S）。在甲酰蛋氨酰-tRNA（fMet-tRNA），IF-1，IF-2，GTP参与下以其反密码与mRNAd 起始密码结合，形成30s亚基起始复合物； 50s核糖核蛋白体亚基与30s亚基起始复合物结合，形成70s起始复合物。 ②肽链的延长 核糖核蛋白体[肽酰-tRNA给位（D位），氨基酰-tRNA受位（A位）]。GTP。 肽链延长因子-1（EF-T）；延长因子-2（EF-G）；5′→3′方向进行。 ③肽链合成的终止 终止码：UAA（或UAG，UGA），终止因子（RF）； RF：RF-1→UAA，UAG结合；RF-2→UAA，UGA结合 细胞内蛋白质合成是由多个核糖核蛋白体同时在一个mRNA链上进行。 （二）、抑制蛋白质合成起始过程的抗生素 如春雷霉素，氨糖类（次要）等。 （三）、抑制蛋白质延长过程的抗生素： 大环内酯类、氨糖类、氯霉素、大环内脂类、林肯霉素和羧链孢酸等。 1、抑制氨基酰tRNA和核糖核蛋白体结合，主要作用于核糖核蛋白体（rRNA）的30s亚基。 ?四环类 ?氨糖类 2、抑制转肽反应：氯霉素、大环内酯类、林肯霉素等，作用与rRNA50s亚基; 3、抑制移位反应：羧链孢酸等，作用于rRNA50s亚基 此外，还有干扰细胞能量代谢和电子传递