第七章 抗菌药与抗真菌药.ppt

一、喹诺酮类药物的发展 1962年发现萘啶酸，开始该类药物的研究。 该类药物具有两个显著特点： 1、抗菌谱广、毒性低，不易产生耐药，其抗菌作用可与第三、四代头孢菌素相比； 2、化学合成方法得到，比用发酵法制备抗生素来源容易，价格低廉。 该类药物的发展在世界范围受到重视，已合成的化合物超过十万个，至今已开发和正在开发的品种有50多种，已上市约20个。 2. 第二代喹诺酮类药物—氟喹诺酮类 二、作用机理(Mechanism of Action) 喹诺酮类抗菌药物通过抑制细菌DNA螺旋酶(DNA gyrase)干扰细菌DNA的合成，导致细胞的死亡，起到抗菌作用。 三、构效关系(Structure-activity Relationships) 喹诺酮类药物结构和药物代谢之间的一般规律性 7位取代基的体积增大时，可以使其半衰期增加；将8位以氮取代时，使生物利用度提高。 1位大的取代基存在可使分布体积增加。 药物分子中存在的羧酸基团和碱性官能团使这些化合物为两性化合物，其 pKa 6~8之间，这确保了这些化合物具有足够的穿过各种组织的脂溶性，在所有的pH 范围内的分配系数在2.9~7.6。 喹诺酮类药物的常见毒性 ①3，4-位易和金属离子形成螯合物——降低活性，使金属离子流失，副作用：缺钙、贫血、缺锌； ②8-位光毒性； ③药物相互作用 少数药物有中枢渗透性、增加毒性、胃肠道反应和心脏毒性。 典型药物 抗菌活性比右旋体强8-128倍，比消旋体强2倍； 水溶性好，是消旋体的8倍，更易制成注射剂； 毒副作用小（副作用发生率2.77%）。 1932年发现Prontosil 第一个时期： 1945年以前，这个时期的研究工作主要着重于对磺胺结构以及取代基团对抗菌活性影响的研究。 抗菌增效剂--二氢叶酸还原酶（DHFR）抑制剂 唑类药物的构效关系 重点提示 掌握喹诺酮类药物的基本结构特征； 熟悉喹诺酮类药物的作用机理； 掌握喹诺酮类药物的构效关系； 了解喹诺酮类药物的抗菌活性与毒性； 掌握典型药物：诺氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星及合成 熟悉抗真菌药物的分类； 熟悉麦角甾醇生物合成抑制剂的作用机理； 掌握唑类抗真菌药的构效关系； 熟悉鲨烯环氧化酶抑制剂的类型； 掌握典型药物——氟康唑（合成）。 三、麦角甾醇生物合成抑制剂——烯丙胺类和鲨烯环氧化酶抑制剂 硫代氨基甲酸酯——浅表 烯丙胺 氟唑康的合成 * * 第七章 抗菌药和抗真菌药 （Antimicrobial and Antifungal Agents） 第一节 喹诺酮类抗菌药 （ Antimicrobial Quinolones ） 喹诺酮类(quinolones) 抗菌药物是一大类具有1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸结构的化合物。也称吡酮酸类（Pyridonecarboxylic Acids）药物 按化学结构分类: 可分为①萘啶酸类、②噌啉羧酸类、③吡啶并嘧啶羧酸和④喹啉羧酸类四类。 萘啶酸 1. 第一代喹诺酮类药物 特点：抗菌谱窄（抗G-），对G+和绿脓杆菌无效，作用时间短，毒性大，易产生耐药 诺氟沙星: 对G+菌活性和G-菌均有效，但组织分布浓度低，只用于尿路感染 环丙沙星: 1987年在美国作为可用于除泌尿道外包括呼吸道等各种组织感染的药物上市 氧氟沙星:广泛用于各种感染的第二个药物 特点：母核-喹啉酮-3-羧酸, 6-氟, 7-哌嗪基 第二代喹诺酮类药物 第二代喹诺酮类药物的显著特征是具有良好的抗革兰阳性菌的活性，特别是具有较宽的抗菌谱。 药效学特征：具抗G+与G-菌活性，对支原体、军团菌及分技菌有效，药代动力学特征有明显的改善。 结构特征：6位氟，1、5、8位上取代基改变，7位哌嗪基被其电子等排体替代 3.第三代和第四代喹诺酮类药物 第四代喹诺酮类药物 A) DNA 螺旋酶四聚体与 DNA扭曲链结合，A亚基(黑色)被包裹在切断的DNA链中 (B)在B亚基部分的构象发生改变，这 时在DNA中存在一个暂时双链切断 (C) DNA片断通过此切口 (D) DNA通过后，切口被封上 DNA螺旋酶催化机制 1.结构与活性 ①A环是抗菌活性所必需的。3位的羧基和4位的酮是产生药效必须的，被其他基团取代时活性减弱或消失； ②B环可改变； ③1位:N-取代基对抗菌活性贡献很大。烷基: 乙基或氟乙基等取代时活性最强；脂环烃: 环丙基取代为最佳，其活性大于N-乙基物；芳烃: 2,4-二氟苯基和4-羟基苯基为佳，对革兰氏阴性菌的作用增强； ④2位:引入取代基，其活性减弱或消失； ⑤5位: 以氨基取代活性最好，活性约增强2-16倍； ⑥6位: F的引入使药物与细菌DNA螺旋酶的结合力增大2~17倍;对细菌细胞壁的穿透能力增加1~70倍 ,其抗菌活性增加约30