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内皮素在糖尿病肾病发展机制中的研究进展 毕海燕 （综述） 钟玲（审校） 重庆医科大学附属第二医院 肾内科, 重庆400010 The research advancement t of endothelin in the pathogenesis of diabetic nephropathy Haiyan Bi,Ling Zhong. Department of Nephrology, the Second Affiliated Hospital of Chongqing University of Medical Science, Chongqing City 400010, China 【摘要】 糖尿病肾病是糖尿病的主要微血管并发症之一，是导致终末期肾衰的常见病因。 肾小球血流动力学改变、生化代谢紊乱、血液流变学异常、氧化应激、细胞及生长因子合成 增加、血管活性物质改变与遗传易感性等多因素共同介导糖尿病肾病的发生及发展。近年来 随着人们对糖尿病肾病的进一步研究发现，内皮素(endothelin，ET)在其发病过程中起着重 要的作用，通过恶化糖代谢、减少肾脏血流量、刺激肾小球细胞增殖肥大及细胞外基质重塑、 刺激肾脏组织的炎症反应、破坏足细胞等机制促进糖尿病肾病的发生发展，而其受体ETA-R 阻断剂可逆转或延缓糖尿病肾病的进展。本文就ET 在糖尿病肾病中的作用机制研究进展做 一综述。 【关键词】 内皮素、糖尿病肾病、作用机制 1.内皮素概述 内皮素（Endothelin ，ET ）是一种由 21 个氨基酸残基所组成的酸性短链多肽，最初从 猪主动脉内皮细胞中分离、纯化。ET 家族包括三种异构体：ET-1、ET-2 、ET-3，三种异构 体存在于不同的组织中，功能表现不一。其中ET- 1 主要分布在血管内皮细胞中，是发挥生 物学效应的最主要的形式，ET-2 主要由肾脏、肠道组织产生，ET-3 主要分布在脑组织中。 生理条件下，内皮素含量很低，主要由内皮细胞产生。一些致病因素如高血糖、高血脂、高 血流动力学、蛋白尿及异常增高的细胞因子、生长因子、血管活性物质以及激素等均可导致 ET 分泌增加，此时ET 可由多种细胞产生。在肾脏组织内血管平滑肌细胞、内皮细胞、肾 小管上皮细胞、集合管上皮细胞、肾小球系膜细胞、足细胞、巨噬细胞等均可产生ET ，同 [1] 时表达ET 受体 。ET 通过与两种受体ETA-R 、ETB-R 结合发挥作用。内皮细胞主要表达 ETB-R ，血管平滑肌细胞可表达ETA-R 、ETB-R 。ET （主要是ET-1）与ETA-R 、ETB-R 结 合可发挥不同的生物学效应。ET-1 与ETA-R 结合可收缩血管，它是迄今为止发现的最强烈 的缩血管物质，缩血管作用持续时间长，不易清除和消退，是去甲肾上腺素的100 倍。同时 促进细胞DNA 合成，刺激心肌细胞、肾小球系膜细胞、纤维母细胞等细胞的增生及细胞外 基质的增殖。此外，还有促炎症作用，以及通过抑制近曲小管对钠的重吸收及抑制肾小管对 [2] 水、钠的重吸收发挥利钠排水作用 。因此，ETA-R 被认为是不利于人体的ET 受体。与此 相反，ETB-R 被认为是有利的 ET 受体。它能够清除循环中的ET-1，并且促进内皮系统合 [3] 成NO 和前列腺素 。 2.ET 与糖尿病肾病的关系 2.1 糖尿病肾病中ET-1 水平变化 [4] Zanatta 等 通过对279 例2 型糖尿病患者的研究发现，患者血浆中ET-1 的水平较正常 对照组明显增加，在正常蛋白尿、微量蛋白尿、大量蛋白尿的患者中ET-1 水平呈逐渐增加 趋势，ET-1 水平与尿蛋白水平成正相关。说明ET-1 的增加是糖尿病肾病损伤程度的标志。 Wenzel[5]等将286 例 1 型和2 型糖尿病肾病患者随机分为5 个组，分别给予5mg、10mg、 25mg 、50mg 的avosentan 及安慰剂，12 周以后，各组的尿蛋白水平较对照组均显著减少， 且尿蛋白的减少量在一定范围内与avosentan 成剂量依赖性。以上研究提示在糖尿病肾病状 态下，ET-1 水平是增加的，它可能参与糖尿病肾病的发生、发展，使用ET 受体拮抗剂能明 显减少尿蛋白水平，减轻肾脏损伤，从而延缓糖尿病肾病的进展。 2.2 糖尿病肾病患