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中枢神经系统药物 第一节　镇静催眠药 作用及特点： 作用：镇静、催眠、抗癫痫、抗焦虑 分类 巴比妥类（第一代） 苯二氮卓类（第二代） 咪唑并吡啶类等（第三代） 一、巴比妥类 结构 分类 合成 理化通性 构效关系 临床应用 代表药物：苯巴比妥 （一）结构 (二)分类 （三）合成 反向合成法 （四）理化性质 物理性质 弱酸性 水解性 鉴别反应 – 与金属离子反应 1.物理性质 一般为白色结晶或结晶性粉末，加热多能升华。 不溶于水，易溶于乙醇及有机溶剂。 含硫巴比妥类药物，有不适臭味。 2.弱酸性 能溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液中形成钠盐，但不溶于碳酸氢钠溶液。 钠盐易溶于水，可作注射用药 水溶液与酸性药物接触或吸收空气中CO2，可析出沉淀 3. 水解性 4.鉴别 1）水解性 2）与硝酸银试液作用 3）铜吡啶反应 （五）构效关系 理化性质对药物作用强度、起效快慢的影响 酸性解离常数（PKa） 脂水分配系数（P） 体内代谢对药物作用时间的影响 解离度对药效的影响 弱酸性药物 1、酸性解离常数（PKa） 2、脂水分配系数（P） 脂水分配系数 P=Co/Cw 1）5位上需有两个亲脂性取代基，且取代基的碳原子总数为4 - 8 2）N上引入甲基，增加脂溶性，降低酸性，故起效快；若两个N上均引入烷基，则转为惊厥作用 3）2位羰基氧以硫代替，脂溶性增加，起效快；同时也易于再分布到其他组织，持续作用时间短。 3、体内代谢对药物作用时间的影响 （1）当5位碳上取代基为饱和直链烷烃或芳烃时，不易氧化，则作用时间长 （2）当5位碳上取代基为支链烷烃或不饱和烃基时，易氧化，则作用时间短。 （3）酶促水解开环 （4）脱硫 （5） N－脱烃基化 （六）临床应用 疗效确实，生产简便，历史悠久 后遗效应 成瘾性 耐受性 过量引起中毒，甚至死亡 （七）典型药物 命名 添加氢：为了提供结构特征而在母核上加一对H（减少一个双键） 表示：在结构特征定位号后用带括号、定位号的H表示 性质 1.巴比妥类通性 2）甲醛-硫酸反应 法国停止苯巴比妥用于非癫痫适应症 自2001年4月9日起暂停所有含苯巴比妥的产品用于非癫痫适应症 – 苯巴比妥用于癫痫的疗效 无争议 – 但含苯巴比妥产品不再用于诸如心脏健康病人的心悸、轻度焦虑或轻度睡眠紊乱等 目前主要用于抗癫痫大发作。 一、巴比妥类 结构 分类 合成 理化通性 构效关系 临床应用 代表药物：苯巴比妥 生物电子等排 电子等排体 – 元素周期表中同族元素最外层的电子数目相等，它们的理化性质亦相似。 – 扩大到外层电子数相等的原子、离子或分子。 “生物电子等排体” – 具有相似的物理和化学性质，又能产生相似或拮抗的生物活性的分子或基团。 氢化物置换规则 classical isosteres 一价： -CH3 -NH2 -OH -F -Cl 二价： -CH2- -NH- -O- -S- -Se- 三价： -CH= -N= 四价：=C= =N+= =P+= nonclassical isosteres 1. 环内等排体 -CH=CH- -S- -O- -CH2- -NH- 生物电子等排体应用 受体（receptor） 受体是存在于细胞膜上、细胞浆或细胞核中的大分子物质，能识别并特异性的与体内活性物质（激素、神经递质、自体活性物质）及药物结合，产生特定的生物活性。 药物与受体结合引起效应的条件 1、亲和性：结合能力 2、内在活性：效应力 二、苯二氮卓类 发展及结构类型 构效关系 作用机制 典型药物：地西泮 理化通性 体内代谢 艾司唑仑 （一）发展及结构类型 （一）发展及结构类型 （二）构效关系 奥沙西泮 替马西泮 氟硝西泮 （6）以生物电子等排体代替仍有安定作用。 A环 7位引入吸电子取代基，活性增强，顺序为NO2﹥CF3﹥Br﹥Cl 在6、8或9位引入这些取代基则活性降低 苯环被其他芳杂环如噻吩、吡啶等取代，仍有较好活性，其他芳杂环活性下降 B环（1） ＊ 是活性必需结构 ＊ 1位N上可以引入甲基、二乙胺乙基、环丙甲基等基团 ＊ 2位羰基氧以硫取代，或变为甲胺基，活性下降 B环（2） ＊ 3位引入羟基使毒性下降 ＊ 4, 5位双键饱和，活性下降 ＊ 5位苯环专属性很高，代以其他基团则活性降低 ＊ 1, 2位或4, 5位拼合杂环可提高活性 C环 ＊ 是活性必需结构 ＊ 2′位引入吸电子基，副作用减小 Cl﹥F﹥Br﹥NO2﹥CF3﹥H