Hippo-YAP信号通路及其在脑胶质瘤中的研究 20151125.docx

Hippo-YAP信号通路及其在脑胶质瘤中的研究谢鹏1, 耿德诚1,姜洋1综述周秀萍2审校1.徐州医学院研究生学院神经外科在读研究生，地址：徐州医学院淮西校区神经系统疾病研究所 江苏 徐州2.周秀萍，博士，院聘教授，硕导，徐州医学院神经系统疾病研究所副所长，教育部“新世纪优秀人才支持计划”培养对象，省“333”中青年科学技术带头人，省“六大人才高峰”培养对象江苏省徐州市泉山区淮海西路84号徐州医学院西校区生化楼3楼神经外科实验室邮箱：xpzhou@xzmc.edu.cn摘要：恶性脑胶质瘤是最常见的原发性脑肿瘤，即使采用手术联合放、化疗等综合治疗措施，效果也不理想，发病率和致死率极高，因此，积极探寻脑胶质瘤发生发展的分子机制，发现潜在的分子治疗靶点有着重要意义。Hippo-YAP信号通路是通过调控细胞增殖、凋亡和分化来调控器官大小的一个新兴信号通路，YAP是其核心效应分子，Hippo通路通过调控YAP的磷酸化和核定位来发挥作用。生理状态下，Hippo-YAP信号通路的调节处于动态平衡中，保证细胞增殖和凋亡的平衡及内环境的稳态。Hippo-YAP通路失调，尤其是YAP水平升高在人类多种肿瘤中均有发现，下调YAP抑制肿瘤细胞的增殖，提示YAP可能是恶性肿瘤潜在的治疗靶点。本文综述了Hippo-YAP信号通路组成和作用及其在脑胶质瘤中的研究，为寻找脑胶质瘤治疗新靶点提供新思路。关键词：Hippo-YAP信号通路；YAP；脑胶质瘤脑胶质瘤是最常见的原发性颅脑肿瘤，由大脑和脊髓的胶质细胞异常恶性增生所致。目前，世界卫生组织（WHO）根据脑胶质瘤的组织病理分化程度及细胞异型性特点，将胶质瘤按照恶性程度由低到高分为4个级别，1级恶性程度最低、预后最好，4级恶性程度最高、预后最差。由于恶性脑胶质瘤细胞易浸润到正常脑组织，通过手术不能完全切除，故复发率较高[1]。尽管对恶性胶质瘤采用了手术、替莫唑胺化疗和放疗的综合治疗，效果依然不理想，联合放化疗后一年生存率也仅为57%[2]，因此，积极探寻脑胶质瘤发生发展的分子机制有着重要的理论与临床意义。目前，对脑胶质瘤分子病理机制的研究，已从单个基因及其编码的蛋白到多基因信号通路间交互调控的层面，为分子靶向治疗药物的研发与联合治疗提供更广阔的思路。Hippo-YAP信号通路是通过调控细胞增殖、凋亡和分化来调控器官大小的一个新兴信号通路，YAP(Yes-associated protein，即Yes相关蛋白)是其核心效应分子，Hippo信号通路激活后，通过抑制YAP的磷酸化与核转位，抑制其辅助转录的功能从而抑制细胞增殖，促进凋亡[3]。正常生理状态下，Hippo-YAP信号通路的调节处于精细的动态平衡中，保证细胞增殖和凋亡的平衡及内环境的稳态。许多研究发现，Hippo-YAP信号通路失调导致YAP激活，从而促进肿瘤细胞的生长，是近年来的研究热点。1.Hippo-YAP信号通路组成Hippo-YAP信号通路由核心蛋白激酶模块、下游转录模块及上游调节模块三个相互连接的模块组成。Hippo-YAP信号通路最初是在果蝇中发现的，果蝇 Hippo 通路的核心蛋白激酶模块由Hpo (Hippo)、Sav (Salvador)、Wts (Warts)和 Mats 组成，它将细胞信号从细胞质膜传递到细胞核，Hpo和Sav结合后磷酸化Wts，Wts与小调节蛋白Mat结合共同磷酸化Yki（Yorkie蛋白），Yki磷酸化后失活，抑制下游因子如CyclinE (细胞周期蛋白)，DIAP1(Drosophila inhibitor of apoptosis 1，果蝇凋亡抑制蛋白1)等表达，抑制组织细胞生长[4]。果蝇Hippo-YAP信号通路各组成成分在哺乳动物中都有对应的分子，目前研究显示，哺乳动物Hippo-YAP信号通路核心蛋白激酶模块包括MST1/2（mammalian STE20-like protein kinase 1/2）、WW45(also calledSalvador1)、LATS1/2(large tumor suppressor 1/2)、Mob1(MOB kinase activator)、YAP/ TAZ(transcriptional co-activator with PDZ-binding motif)等；下游转录模块为TEAD家族中TEAD1/4等[5]；上游调节模块由Kibra、非典型钙连蛋白Fat、NF2（神经纤维瘤蛋白）[6]等组成。当核心激酶模块的MST1/2和WW45结合后，磷酸化LATS1/2，LATS1/2与Mob结合后共同磷酸化YAP/TAZ，磷酸化的YAP/TAZ滞留于胞质中被降解或与14-3-3蛋白结合，不能入核与转录因子TEAD 结合，抑制了Survivin（生存素）、CTG