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Biochemical genetic disorders 第八章 生化遗传病 Garrod(1899)提出先天性代谢差错的概念 Pauling(1949)提出分子病的概念 遗传方式大多数为AR ,少数为XR,极少数为AD 一、珠蛋白生成障碍综合征 (血红蛋白病与地中海贫血） 二、血友病 三、酶蛋白病 四、受体蛋白病 五、膜转运载体蛋白病 （一）正常人体血红蛋白的结构和遗传控制 1、血红蛋白分子结构及其类型 2、α珠蛋白基因和β珠蛋白基因的结构 3、珠蛋白肽链的发育演变 1、血红蛋白分子结构及其类型 Hb (Hemoglobin)=α2(非α）2 2、α珠蛋白基因和β珠蛋白基因的结构 3、珠蛋白肽链的发育演变 1、血红蛋白结构变异型 （1）血红蛋白结构变异的机制 ①单个碱基变换(single base substitution) 错义突变(missense mutation) 如：Hb S (β6谷→缬） Hb A β链第6位密码子 Hb S β链第6位密码子 GAA(GAG) → GTA(GTG) 如： Hb GChinese (α20谷→谷胺） Hb A α链30位密码子 Hb GChinese α链30位密码子 GAA(GAG) → CAA(CAG) 无义突变(nonsense mutation) 如Hb Mckees Rorks β链145位密码子 终止密码子 UAU → UAA 终止密码突变 如Hb Constant Spring 简称Hb CS, α基因的第142位终止密码发生了突变 终止密码 谷氨酰胺密码 UAA(142) → CAA……直到173位才出现下一个终止密码, α链延长到172个氨基酸 ②密码子缺失或插入 (codon deletion/insertion) 如: Hb Lyon β17赖→0,18缬 →0 Hb Grady α116-118插入谷→苯丙→苏 Hb Leidon β6谷→0 ③移码突变 (frame-shift mutation) 插入或缺失的碱基不是3的倍数,造成突变部位以后的密码子均要发生改变,导致移码突变。 如：Hb Tak的β基因第146-147密码子之间插入AC 终止密码 146 147 苏氨酸 CAC插入AC UAA → CAC--ACU--AA... ④融合基因（联接基因）(fusing gene) 二种非同源基因的部分片段拼接,称为融合 基因。 血红蛋白变异体功能的改变 溶解度降低 Hb S 不稳定血红蛋白 Hb Zurich O2 的亲和力增高 Hb Chesapeake O2的亲和力降低 Hb Kansas 形成高铁血红蛋白 Hb M Boston 合成速率降低 Hb CS （2）血红蛋白结构变异的遗传效应和临床表现 ①主要临床症状: 溶血性贫血 紫绀 红细胞代偿性增多 ②病例： a）镰状细胞贫血 (sickle cell anemia) 即Hb S病 发病原理: β6谷→缬 ααβsβs Hb S/S 正常：CCT-GAG-GAG Hb S : CCT-GTG-GAG 临床特征：严重溶血性贫血 脾肿大 血管阻塞危象 剧烈疼痛-不通则痛 遗传方式：AR b)HbC病 发病原理: β6谷→赖 ααβcβc HbC 临床特征：轻度溶血性贫血 可伴有脾肿大 遗传方式：AR c）Hb M遗传性高铁血红蛋白血症 发病机理：Hb M Boston (α 58组→酪) 临床特征：紫绀 继发性红细胞增多 遗传方式：AD d）Hb Bristol不稳定血红蛋白病 发病机理：Hb Bristol β67缬→天 血红蛋白易在细胞中发生变性沉淀而形成Heinz小体 临床症状：先天性溶血性贫血 黄疸、肝脾肿大 遗传方式：AD 2、珠蛋白生成障碍性贫血综合征（地中海贫血） 1） α珠蛋白生成障碍性贫血综合征 （a）缺失型 （b）突变