毒理基因组学.ppt

* Axiom基因分型芯片 * * （六）深度测序 二、蛋白质组学技术平台 * 第一向：基于蛋白质所带电荷进行分离，等电聚焦电泳 第二向：按分子量不同进行第二次分离，SDS复杂蛋白混合物在二维平面上分开。 双向凝胶电泳 * * * 三、代谢组学技术平台 基因组学和蛋白质组学分别从基因和蛋白质层面探寻生命的活动，而实际上细胞内许多生命活动是发生在代谢物层面的，如细胞信号释放，能量传递，细胞间通信等都是受代谢物调控的。 代谢组学正是研究某一时刻细胞内所有代谢物的集合的一门学科。 对生物体内所有代谢物进行定量分析，寻找代谢物与生理病理变化的相对关系。 * 色谱-质谱联用技术 色谱 纯化试样 质谱 结构信息 样品分离、定性、定量一次完成 气相色谱 分析小分子、易挥发、热稳定、能气化的化合物 不挥发性、极性、热不稳、大分子量化合物（包括蛋白、多肽、多聚物等） 液相色谱 * 气相色谱-质谱联用 * 液相色谱-质谱联用 * 四、生物信息学技术平台 生物信息学：获取、处理、储存、分析和解释生物信息的一门学科。 综合运用数学、计算机科学和生物学各种工具，以核酸、蛋白质等大分子数据库为主要研究对象，对巨量生物学原始实验数据进行存储、管理、注释、加工，使之成为具有明确生物学意义的生物信息。 * 生物 信息学 应用 软件 分析 方法 生物学 数据库 基本数据库 二次数据库 序列比对 结构比对 功能比对 GCG Staden Sequencher VectorNTI Alfresco CINEMA 第三节 TRP研究内容及其应用 * 一、毒作用机制研究 毒理基因组学技术 基因表达 变化 传统毒理学： 动物模型 功能和形态学指标 毒性机制 指纹基因 * 二、化学物毒性预测 毒性未知化学物 动物或细胞 毒性已知化学物 基因表达谱 基因表达谱 （毒性指纹） 基因微阵列分析 预测毒性 * 比较毒理学：研究不同种属动物对外源性化学物毒作用规律的科学。 三、比较毒理学研究 动物实验结果 人 外推 桥梁生物标志 物种间 基因同源性 桥梁基因 DNA芯片 * 比较毒理学其他应用： ?比较不同物种间基因表达谱的相似程度，有助于选择与人类反应最接近的实验动物，使毒理学研究结果更接近人类的实际情况 ?对比动物模型或细胞模型与人之间反应的异同，尤其是关键基因表达的相似程度，可帮助选择合适的模型进行安全性评价或危险度评定，减少评价过程中的不确定度 * 四、信息整合 个体经某种暴露后，应用不同技术平台（基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学等）分析，最后对所获的结果进行比较，找出其联系和变化规律。 对不同个体甚至不同种属生物的实验结果进行分析处理，找出相同或差异之处。 对不同实验室的研究结果进行比对，获得能够重复的、可进入公共数据库的可信资料。 第四节 从毒理基因组学到系统毒理学 * 一、系统毒理学 机体暴露 不同剂量 不同时间点 基因表达谱 蛋白质谱 代谢物谱 传统毒理学参数 计算毒理学技术 整合 生物信息学技术 系统研究环境因素与机体的相互作用 * 孤立的基因、蛋白质等水平上观察到的各种相互作用、代谢途径、调控通路的改变 传统毒理学 系统毒理学 毒理基因组学 生物体 整体系统 信息整合，全面、系统阐明复杂的毒性效应 * 二、美国National Center for Toxicogenomics 综合研究和利用各类毒理学资料的长期计划 综合性数据库生物系统化学物效应知识库 1、收集基因组表达、毒理学和病理学实验资料，并对各种来源的资料进行注释，同时发展解读基因组和蛋白质组的生物信息学工具 2、建立蛋白质组学和代谢组学数据库 3、综合各组学和SNP数据库，将其与已知的代谢和功能途径相联系 4、开发综合性分析模型，产生新的知识和发展新的系统毒理学 三、系统毒理学研究策略 * 四、系统毒理学应用 * 研究毒物作用机制 发现新的生物标志物 研究混合暴露效应 毒性作用种属间外推 评价剂量-反应关系 精简动物实验 对毒物毒性预测及归类 * * 2016年3月23，Canada Gairdner Awards小诺贝尔奖 Jennifer Doudna、张锋、Emmanuelle Charpentier、杜邦Philippe Horvath及北卡罗莱纳州立大学Rodolphe Barrangou * CRISPR/Cas9市场前景 ？改造微生物、植物、动物，甚至人类基因组，避免遗传病，让人类更聪明、更健康、更长寿 市场分析，以CRISPR为基础的基因组编辑市场会达到每年数十亿美元规模，更乐观的估计则认为年销售额接近500亿美元。 * CRISPR/Cas9技术专利之争 CRISPR/Cas9技术第一项专利许可，授予博德研究所和麻省理工学院，张锋，2014年4月15日 不仅有巨额专