激素类结构改造--抗炎增强副作用减低.pptVIP

（ 一） 天然雌激素 雌二醇 雌酮 雌三醇 活性： 1（最强） 1/3 1/10 (356页） 代表药物: 雌二醇 （17β-OH体活性效用 比17α-体好。) 化 学 名： 雌甾-1，3，5（10）三烯-3，17β-二醇 作用特点： 生物活性极强，治疗剂量极小(10-8~10-10mol/L显生理作用)。 不宜口服（口服后在肝脏迅速代谢失活）。 作用时间短（ 17β-OH氧化代谢） 。 (二） 合成雌激素 雌二醇的活性已相当高，因而在化学机构修饰时研究的问题 已不是药效，而是希望获得使用方便、药效持久、作用专一的药物。 结构改造目的：寻找口服、长效、副作用少的雌激素。 发现具有其它作用的新药。 1. 半合成品 （1）口服强效类（ 17α–乙炔） 乙炔 雌醇 367页 化学名 ： 17α-乙炔基-雌甾-1，3，5（10）三烯-3，17β-二醇 （又名：乙炔雌二醇） 作用特点： 强效（是雌二醇的15-20倍！）、长效（可维持一月以上）。 可口服(17β- 羟基代谢受阻。356页）。 结构改造： 3位-醚化 长效 例如： 乙炔雌二醇-3-环戊醚（炔雌醚） （CH3） 长效雌激素的特殊结构 （其余基团无延效作用） （2）长效类 ① 3位-醚化(炔雌醚) ② 3位-酯化 、17β位-酯化 例如： 苯甲酸雌二醇 环戊丙酸雌二醇 半合成甾体雌激素的结构通式： 强效 (R）可口服的雌激素类药物 长效（R1、R2）的雌激素类药物 （ 三）、构效关系 1、 雌激素的结构专属性不高，不少没有完整甾体的化合物以及一些植物成分也有雌激素活性。但要具备能与雌激素受体结合的立体结构要求： 分子的两个能与受体形成氢键的基团（如酮、酚、醇羟基），其间相距1.45nm、0.855nm，分子宽度为0.388nm，X-光结晶学证明了这个距离。（360页：顺式己烯雌酚仅0.72 约为14.5/2） 2、 甾体雌激素基本结构是：雌甾核（C10无角甲基）、 A环为苯环、 C3、 C17含氧功能基（其与雌激素有很强的亲和力）。 3、 17-羟基β-构型（比α-构型）的活性高。 17α位引入乙炔基或甲基，增效且可口服。 （仲羟变叔羟， 代谢受阻）。 4、 酯类、醚类有