第6次课天然产物结构修饰与改造.ppt

天然产物的结构改造实例;本世纪FDA批准的NCE和源自天然的药物;天然活性物质的特点;天然产物何以对人体有顺应性？;天然药物结构改造的要旨;天然药物结构改造的内容;我国研究天然产物化学的人很多，但相当多未作深入的药物化学处置，作为先导物研究的不充分。 急于公开专利发表论文，造成“国内发现”，“国外优化”的状态。青蒿素问题。 这是科研和教育体制所决定。 天然活性物质的结构修饰与改造是以药物化学和药理学原理和原则为依据的。;用（成功的）实例阐述天然产物修饰的内涵和技巧;双环醇增加了不对称因素，降低了晶格能，提高了水溶性，改善了药代。;简化结构，去除多余的原子;;Wagner J, von Matt P, Faller B et al. Structure
Activity Relationship and Pharmacokinetic Studies of Sotrastaurin (AEB071), a Promising Novel Medicine for Prevention of Graft Rejection and Treatment of Psoriasis. J Med Chem, 2011, 54: 6028–6039;Sabatini S, Gosetto F, Giuseppe Manfroni G et al. Evolution from a Natural Flavones Nucleus to Obtain 2-(4-Propoxyphenyl)quinoline Derivatives As Potent Inhibitors of the S. aureus NorA Efflux Pump. J Med Chem, 2011, 54:5722–5736;简化halicondrin B结构，提高稳定性;;优化药效和药代： 钠葡萄糖共转运蛋白抑制剂;Dapagliflozin III期临床;Bioorg Med Chem Lett 1996, 6: 845;Exatecan 第一制药，phase III;提高溶解度/生物利用度：青蒿素的结构修饰;白桦脂酸是拓扑异构酶和逆转录酶抑制剂，具有抗癌和抗HIV作用。 琥珀酸单酯化称作bevirimat，抑制HIVcapsid蛋白的水解. J Med Chem 1998, 41: 4648-4657;Bevirimat dimeglumine II期;IC50=0.004 nM 低溶解性 体内活性很弱;;Szczepankiewicz BG, Liu G, Jae HS et al. New antimitotic agents with activity in multi-drug-resistant cell lines and in vivo efficacy in murine tumor models. Journal of medicinal chemistry. 2001, 44: 4416-4430 ;Superpositioning of colchicine 1 (yellow), 4 (pink), and 27a (green). Oxygen atoms are red. Nitrogen atoms are blue.;提高活性，改善物化性质： 将黄酮/异黄酮引向药物; 提高血浆中稳定性;Huperzine;美沙酮 哌替啶 芬太尼;简化结构，消除手性中心： 由冬虫夏草成分研制芬格莫德;;消除手性中心：???汀类药物;匹伐他汀;黄皮酰胺简化为KMBZ-009;消除不良反应：避免红霉素半缩酮化;克拉霉素;;;Himbacine具有抗血小板聚集作用，用吡啶置换哌啶环，对凝血酶受体的拮抗作用达到IC50=85 nM，加入拉电子取代的苯环得到化合物，进而脂环上引入侧链，得到口服有抗血小板聚集作用的候选化合物Vorapaxar。; roscovitine抑制周期素依赖的激酶CDK1,2,5（IC50=450 nM)，现II期临床，治疗肿瘤。 ;古抑菌素A(trichostatin A) 为HDAC抑制剂。Nature 1999, 401(6749): 188 伏立诺他(vorinostat)，消除了双键和手性中心 ,2006年批准上市，治疗皮肤T细胞淋巴瘤。J Med Chem 1995, 38(8): 1411 恩替诺特(entinostat) 邻苯二胺的酰胺