从PKPD谈舒普深的给药方案报告.ppt

2015年3月 * 质疑舒普深的国内说明书 * 4-8小时之间=6小时，32-8之间=16 * * ceftolozane/tazobactam（他唑巴坦）治疗复杂性腹腔内感染达到了主要终点指标，在启动治疗后26至30天临床治愈率不劣于标准治疗药美罗培南（meropenem）。副作用发生率与标准治疗药大致相同，最常见的不良反应为恶心、腹泻和发热。 ceftolozane属于第三代头孢菌素，主要对铜绿假单胞菌有抗菌活性 * 氨苄西林舒巴坦0.5/0.25，3.0 q4h 相当于舒巴坦6g每日 * * 在左边这张图上，横坐标是舒巴坦的浓度，纵坐标是被抑制的不动杆菌累计比例。我们可以看到，随着舒巴坦浓度的增加，被抑制的不动杆菌累计比例也逐渐升高，可达60-100%。这说明，舒巴坦具有内源性抗菌活性，可以直接抑制不动杆菌。若要达到抑制率80%以上，舒巴坦浓度需要到4微克/ml.抑制率到90%，舒巴坦取8毫克/ml. 右边这张图表示，针对的是CRAB，复合制剂比单用舒巴坦，有协同作用。 来自 浙江大学医学院附属邵逸夫医院 * PK/PD参数模拟（头孢哌酮2g不同肾功能下的药时曲线） TMICs 60%以上 MIC（8ug/ml) MIC（32ug/ml) 16ug/ml 不到6小时 由此得出： MIC=16时，维持时间约为5-6h,14.4÷5=3次。 每天至少给药3次，才能抑制60%。 如果抑制80-90%呢？ 用PK/PD参数确定细菌对药物敏感限 1. 涉及的参数：单次静脉给药某剂量时的Cmax ，T1/2? ， Time over MIC =40% 2. 涉及的公式：一级动力学过程有公式： A=A0（1/2）n 3. 计算结果：q8h 给药比q12h给药的敏感限低 对于时间依赖的抗菌药，适当增加给药次数或缩短给药间隔（如果可能的话），有时可使处于中介的细菌变为敏感 * 药效学/药动学（PK/PD）原则 ——头孢哌酮-舒巴坦PK/PD参数 不动杆菌属 大肠埃希菌 铜绿假单胞菌 产气肠杆菌 TMIC90(%) 头孢哌酮-舒巴坦2g q8h和3克q12h在难治的革兰阴性耐药菌中TMIC90%均达到50％以上 嗜麦芽窄食单胞菌 阴沟肠杆菌 头孢哌酮-舒巴坦不同给药间隔下疗效比较 TMIC90(%) 3gQ8 1.5 Q12 6gQ12 1.5gQ8 3gQ6 3gQ12 舒普深推荐剂量3g Q8h，细菌清除率在中介时也可保证疗效 舒普深推荐剂量3g Q6h，细菌 清除率在耐药时也可取得疗效 二、给药剂量的计算 FDA必威体育精装版版（2015年3月）头孢哌酮说明书 FDA头孢哌酮说明书 舒普深国内说明书 格兰阴性目标菌群：非产酶 6小时后，血清浓度大约8ug/ml 霍普金斯抗菌指南（2015-2016） 氨苄西林舒巴坦（0.5/0.25），3.0 q4h 相当于舒巴坦6g每日 浙江大学医学院附属邵逸夫医院 CRAB治疗-含舒巴坦制剂 对不动杆菌具有固有的抗菌活性. 根据体外药敏实验结果选择用药. 降低感染死亡率. 国外报道对于严重感染者,舒巴坦的推荐剂量为6g/d,甚至在12g/d时仍有较好的安全性,但在治疗效果上与9g/d组并无统计学差异. Clin Microbiol Rev 2008: 21: 538-582. Lancet Infect Dis 2008: 8: 751-762. Scand J Infect Dis 2007: 39: 38-43. 被 抑 制 不 动 杆 菌 累 计% 舒巴坦的浓度μg/ml FASS RJ, et al. Antimicrobial agents and chemotherapy 1990; 34(11): 2256-2259. 舒巴坦对不动杆菌有内源性抗菌活性 按照舒巴坦计算MIC分布 醋酸钙不动杆菌对头孢菌素的通透性比铜绿假单胞菌低2-7倍； 碳青霉烯类、头孢菌素类抗生素在其外膜脂质中的扩散速率仅为大肠埃希菌的1-3％； 鲍曼不动杆菌极可能有类似的特性 细胞膜天然的低通透性 结论 覆盖ESBLs：头孢哌酮/舒巴坦至少2.0q8h，最好2.0q6h 非发酵菌：头孢哌酮/舒巴坦敏感性高，至少2.0q8h，最好2.0q6h 关注不同的感染部位，不同的目标细菌，不同的生理状况，个体化治疗 最好2.0q6h 2015-12-27 金海英 如果设计给药剂量和给药间隔，依据在哪里 * 2014年 * 2014年chinet数据 * 2014年chinet数据 * MBC[1]? ：最小杀菌浓度（minimum bactericidal concentration，MBC）：杀死99.9%（降低3个数量级）的供试微生物所需的最低药