丙型肝炎基因型4型的特点与治疗.doc

丙型肝炎基因型4型的特点及治疗 上海静安区中心医院 计焱焱 丙型肝炎病毒（HCV）有6种主要基因型，每一种基因型均具有独特的核苷序列、地域分布和对治疗的不同应答。HCV基因1、2和3型的研究进展很快，而关于HCV基因4、5、6型研究不多。 HCV-G4病毒学 早期研究已明确丙型肝炎病毒基因4型（HCV-G4）的基因组系，含有5’末端、3’末端和中间RNA序列的开放读框，编码3008个氨基酸的多聚蛋白。较其它基因型编码的氨基酸3010－3037个略少，与基因1型较接近，多聚蛋白长度的差异源于E2和NS5A基因的变异，1977年Chamberlain报道了流行于埃及的HCV-G4a变异株核苷的序列，最近在非洲撒哈拉区域发现HCV-G4d变异株，这两个亚型之间核苷酸序列差异为10.6％－12.4％，氨基酸差异为7.9％－9.8％，在决定干扰素敏感性的NS5A区域删除了4个氨基酸。至今，在不同地理区域已发现HCV-G4的18个亚型（包括4a,4c,4d,4f,4g,4h,4l,4m,4n,4o,4p,4q,4r,4t,4u）,亚型存在的差异对于分子流行病学是重要的，有助于在一个区域追踪HCV感染的发源。 HCV-G4流行病学 一个小范围调查显示，流行于中非国家包括扎伊尔、加蓬、坦桑尼亚和喀麦隆的HCV-G4株之间是非常异质的。最早最多见的HCV-G4的祖先大约见于公元1500年。1920年－1960，随着喀麦隆国家抗击锥虫病，大批人群接种疫苗，HCV-G4以指数级的速度传播到西非撒哈拉地区。埃及是全世界HCV流传率较高的国家，约15％人群感染，但是埃及流行的是HCV-G4a，与非洲撒哈拉地区流行的不同。HCV的流行是由于广泛的抗血吸虫病治疗，使用静脉内注射，注射器和针头不经正规消毒再使用而传播。1930年－1955年期间，HCV-G4a以最快的速度传播到埃及的农村。目前埃及HCV感染状况已超过了血吸虫治疗的年代，每年报道的急性肝炎病例30％以上为HCV感染引起。虽然1993年以后，埃及对血液和血制品进行了HCV筛选，静脉内药物滥用也不多，但仍存在着与社会和文化相关的危险因子如：农村的非正式健康中心进行医疗手术如包皮环切术、口腔牙科和外科伤口处理，在农村助产士不使用清洁或消毒器械，传统的划痕和纹身，护理工作人员被针头和锐利器械刺伤，性传播等，使埃及维持着HCV-G4持久的高流行率。在沙特阿拉伯，HCV流行率为3％－5％，主要是HCV-G4（62％），HCV-G4c和G4d最多见，也有4a,4e,4h，提示HCV-G4的起源和传播不同于埃及。 最近HCV-G4流行在地中海区域的南欧国家增加，特别是意大利、法国、希腊和西班牙。一些地区报告流行率为10%－24％。HCV-G4感染最多见于静脉内药物注射者，合并HIV感染者和从北非和撒哈拉区域来的移民。南欧主要流行HCV-G4d和4a，这些事实说明HCV-G4已通过移民在欧洲播散和流行。HCV在美国、加拿大、南美感染不多见。在美国大约为1％，这些病例大多是已在流行国家感染再移民过去或静脉内药物注射感染引起。 HCV-G4感染的自然史 丙型肝炎的自然史变化很大。一些局限性的小样本回顾性研究显示：急性HCV-G4感染后，自发性阴转率较HCV-G1高，达到20％－50％。合并HIV或血吸虫感染，HCV自发性阴转率很低。演变为慢性丙型肝炎后的结果包括肝硬化及其并发症（终末期肝病）和原发性肝癌。病毒、病人和外界环境影响HCV感染后疾病的进展和结局。有些研究表明HCV-G4亚型主要是HCV-G4a和HCV-G4o与肝细胞癌的发生相关。 HCV-G4感染的组织学 HCV-G4感染的病理，一般与HCV的其它基因型类似，然而某些特征比较突出，如：存在中度至严重的脂肪变性而不伴有窦间的纤维化，脂肪变性是以大泡性为主。病毒和宿主是两个影响脂肪变性进展的因素，而相对重要的是病毒的基因型。Tsochatzis等研究显示：中度/严重的脂肪变性在HCV-G3比HCV-G4更多见（44％对26％，P=0.025），而在HCV-G4与HCV-G1中类似。宿主方面代谢功能不全与代谢性脂肪变性直接相关。但最近185位HCV-G4感染的病人，在无糖尿病无体重超重的病人中发现70％有不同程度的脂肪变性，但小叶内无中性白细胞浸润，胞浆内无透明样变。这一点与非酒精性脂肪性肝炎和酒精性肝炎是不同的。 慢性HCV-G4肝炎的治疗 以干扰素（IFN）为基础的慢性HCV-G4肝炎的治疗已取得很大进 展。最早的临床试验，使用普通干扰素（IFN）治疗，每次3－5Mū，每星期3次，获得的持续病毒应答率（SVR）仅为5％－25％。干扰素联合利巴韦林（1000－1200mg/天）48w治疗SVR达到42％。聚乙二醇干扰素（PEG-IFN）－α2b联合利巴韦