第七篇抗肿瘤药一、概述肿瘤（cancer）可以分为良性肿瘤.ppt

第七章 抗肿瘤药一、概述 肿瘤(cancer)可以分为良性肿瘤：细胞增殖慢，包在夹膜内，不转移；恶性肿瘤：细胞增殖异常迅速，不包在夹膜内，能侵入周围组织而转移，具潜在的危险性。 抗肿瘤药主要是指抗恶性肿瘤药，又叫抗癌药。癌症的死亡率仅次于心脑血管疾病，居第二位。目前肿瘤的治疗有手术，放疗和化疗。 全世界癌症总人数约超过600万。我国，每年新增120万，死亡约90万。发病最高的是胃癌，依次为肺癌，肝癌和乳腺癌等。 目前对肿瘤的病因和发病机制尚未完全阐明，也无特效药物，但上述三种方法联合使用，有些肿瘤可以治愈。 50年代 烷化剂和抗代谢物；60-70年代 抗生素， 生物碱，金属络合物80年代之后，生物效应调节剂如白细胞介素，多肽，多糖和单抗等。 1. 烷化剂(Alkylating) 以共价键与DNA交联，干扰DNA合成或转录。所以又叫生物烷化剂(Bioalkylating agents)。它除对DNA外，对酶系统及糖代谢也有影响。导致细胞因复制受阻而死亡。 作用于迅速分裂的肿瘤细胞比正常细胞强得多，所以烷化剂可以控制肿瘤。属于细胞毒类。一般对造血及免疫功能毒性大。 烷化剂的种类： 氮芥类 乙撑亚胺类 磺酸酯及多元醇类 亚硝基脲类等。 1.1 氮芥类(Nitrogen Mustards) 硫芥用于战争，后发现毒性较小的氮芥可以作为药物。分子结构可以分为载体和药效团两部分。 普通氮芥，选择性差，毒性大。考虑做成甾体药物或插入天然产物分子，如氨基酸，尿嘧啶，激素(肿瘤细胞存在甾体激素受体)等。所以氮芥类药物可以分为脂肪氮芥，芳香氮芥，氨基酸氮芥，多肽氮芥和杂环氮芥等。 脂肪氮芥的作用机理：为SN2亲核取代反应，DNA等是亲核试剂，烷化剂的α-碳是亲核中心。反应速度取决于烷化剂和亲核试剂的浓度。由于N的碱性强,这类药物是强烷化剂，作用强，但选择性也差。 发展：最早应用于临床的叫氮芥，活性强，毒性也大。氮芥在碱性水溶液中水解失活（P208）。只对淋巴瘤有效，不能口服。结构修饰的方向是减少N原子上的电子云密度，降低活性来提高其选择性，减少毒性。 另一种修饰法是对R进行变换。 R与N上的电子形成共轭，减弱N的碱性。 芳香氮芥的构效关系表明，羧基与苯相差3个碳为好，因此开发了苯丁酸氮芥，对淋巴细胞白血病，卵巢癌有疗效。 环磷酰胺的代谢:  因正常组织酶参与代谢解毒，导致其较高的选择性。借助于正常组织酶促反应去毒作用而实现。 环磷酰胺的合成： 以二乙醇胺为原料，氯化亚砜或三氯氧磷氯化，再与3-丙醇胺缩合，水化得产品。 1.2 乙撑亚胺类(Aziridines) 受氮芥的作用机理的启发，合成了一系列乙撑亚胺衍生物。在脂肪氮芥的生物转化过程中是通过乙撑亚胺活性中间体发挥作用的。为降低反应性，N上用强的吸电子基团。 1.4 亚硝基脲类 具有β-氯乙基亚硝基脲，代表药物有卡莫司汀，脂溶性好，易通过血脑屏障，用于脑肿瘤。但本品出现骨髓抑制时间很长(6-8w)。 由于N-亚硝基的存在，使N-CO键不稳定。产生亲核中心与DNA烷基化。 合成： 1.3 甲磺酸酯类和卤代多元醇类 在有机合成的烷化反应中发现，甲磺酸酯可以使C-O键变得活泼。白消安（busulfan）具有4个次甲基，是双功能（两侧）烷化剂，具有很强的烷化性质，可使DNA中的N交联，也可与蛋白质或氨基酸的-SH反应。 二溴甘露醇（mitobronitol，DBM），二溴卫矛醇（mitolactol，DBD）等。脱水卫矛醇（dianhydrogalactiol，DAG）比二溴卫矛醇强三倍，并能通过血脑屏障。 2. 金属铂络合物(Platinum Complexes) 主要是铂络合物类。这类药物进入肿瘤细胞，水解后呈羟基化物，该化合物与DNA的两个鸟嘌呤碱基N7络合呈五员环，破坏了DNA的双螺旋结构，进而丧失复制能力。 反式铂络合物无生物活性。代表药物： 顺铂(Cisplatin),对睾丸癌和卵巢癌有效。 卡铂(Carboplatin)等，腹腔给药。 SAR（略）:a. 中性络合物比离子型络合物具有更高的活性；b. (环)伯胺取代氨，可以增加治疗指数；c. 双齿配体代替单齿配体后，难以异构化，活性增加 d. 取代配体要有足够快的水解速 度，但也要兼顾药物的稳定性。e. 中心离子通常采用dsp2(四边形),  d2sp3(八面体)杂化形式。 第二节.