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第一章 胰岛素及其信号转导 1.1 胰岛素 由A、B两链组成，A为酸性的21肽，B为碱性的30肽。 1.2胰岛素原 胰岛素原由胰岛β细胞的粗面内质网合成，运到高尔基复合体，在酶的作用下裂解形成胰岛素+c肽+4个碱性氨基酸。5－15％的胰岛素原进入血液，最终由肾脏清楚。研究发现，胰岛素原水平与动脉粥样硬化有关，因为胰岛素原水平与动脉厚度呈正相关，可能是由于纤溶酶原激活物抑制因子－1（PAI－1）介导。还有研究发现胰岛素原的水平与冠心病密切相关，相关性高于胰岛素水平。 1.3胰岛素分泌及其影响因素 葡萄糖是生理条件下刺激胰岛素分泌的主要因素。 摄食含有蛋白质或氨基酸的混和食物可刺激胰岛素分泌。 肾上腺素是唯一抑制其分泌的激素。胰高血糖素、生长激素、糖皮质激素等均能促进其分泌。 1.4胰岛素的生理效应 1.4.1糖代谢：是体内唯一降低血糖的激素 （1）促进葡萄糖进入组织细胞 （2）促进糖原合成，抑制糖原分解 （3）糖异生减少：磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶活性降低。 （4）促进葡萄糖的氧化供能： 1.4.2脂代谢（1）抑制脂肪分解：抑制甘油三酯脂肪酶活性。 （2）促进脂肪合成：增强柠檬酸裂合酶活性，促进乙酰CoA由线粒体内向外转移，提供原料。 （3）降低血脂：增强脂蛋白脂肪酶的活性，促进分解。 1.4.3蛋白质代谢：促进蛋白质的合成 1.5胰岛素受体 1.5.1胰岛素受体的结构 INSR为跨膜糖蛋白，半衰期为7－12h。为一种非典型的PTK受体，由2条α、2条β亚基组成的四聚体。除了α2β2外，还有分子量较小的β1链，可能是β亚基的裂解产物。因此INSR有（αβ）2、（αβ1）2、（αβ）（αβ1）三种形式。 成熟的INSR为α2β2，α亚基位于细胞外（719个氨基酸残基）富含Cys，是识别合结合胰岛素的部位；β亚基（620氨基酸残基），穿过脂膜，具有胞内近膜区，PTK活性及C端的自身磷酸化位点。β亚基胞内区Tyr（酪氨酸）的磷酸化在受体功能中有重要的作用。其中近膜区第960位Tyr磷酸化后可作为胰岛素受体底物－1（IRS－1）的识别和结合部位。其中PTk区的1146、1150、1151的Tyr是PTK活性调节部位，磷酸化后提高PTK活性。目前尚未发现受体C端1316、1322位Tyr磷酸化与PTK的活化和胰岛素信号转导有关，可能是对胰岛素的作用有修饰作用。 1.5.2受体基因 位于人的19对染色体短臂末端。 受体α亚单位的731个氨基酸从结构上分为4个区①1－154为N端重复序列，在配体结合中起重要作用。此区含4个重复的与EGF（表皮生长因子）受体家族有同源的序列。至少这些保守的Gly残基中有2个（Gly31和Gly366）是胰岛素抵抗病人受体基因突变的位置。②155－312为半胱氨酸富含区，与IGF－1受体高度同源。该区对配体结合特异性起重要作用，区内有26个半胱氨酸。③313－428为中央重复区。④429－731为C端区。本区的功能可能与受体异四聚体ααββ中2个α亚单位之间的结合有关。同时该区含一个大的免疫原区域（450－610），可被单抗或有B型胰岛素抵抗病人的抗受体自身抗体所识别。在α、β亚单位之间有4个碱性氨基酸（732－735RKRR）为受体前体的酶切位点。 β亚单位可分为5区。①细胞外区（736－929）本区功能不明。②跨膜区（930－952）③近膜区（953－1001），含有受体胞吞作用的信号。Tyr927能结合某些底物使酪氨酸磷酸化。④酪氨酸激酶区（1002－1257），含结合ATP的保守序列（1003－1030）和3个酪氨酸残基（1158、1162、1163）。⑤C端区（1258－1355），此区是胰岛素和IGF－1的受体间最大非同源区的区域，是跨膜信号特异性的结构基础。胰岛素受体C端区传导胰岛素信号。IGF－1的虽然能与胰岛素受体结合，但只能刺激细胞摄取葡萄糖而不能刺激细胞生长。 1.6胰岛素受体底物－1 1.6.1 IRS－1基因位于染色体2q36－37。 1.6.2 IRS－1的理化性质：高度的保守性。 1.7胰岛素受体介导的信号转导途径 1.7.1胰岛素在细胞水平的作用 胰岛素与α亚单位结合后，受体构型发生迅速改变，β亚单位的位于膜内的酪氨酸残基磷酸化，激活酪氨酸激酶活性。只有磷酸化后ATP及其他底物才能与受体的接触反应位点结合。 磷酸化后，一些分子，如Shc、IRS和生长因子受体结合蛋白（Grb－1）与胰岛素受体直接结合，为下游的底物提供连接界面。IRS蛋白的氨基末端有一个保守区域――板影蛋白同源区（PH），可以使其与胰岛素受体紧密结合；IRS羧基末端有一个磷酸化的酪氨酸结合区域（PTB）。许多信号分子均存在于PTB区，IRS—1与IRS－2的PTB区有