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* * 化学 生物学 医学 合成化学、分析化学 药理毒理学、药物制剂学 药物动力学、临床药理学、 药事管理学 新药研究 * * 1、新药临床前初筛程序 初步药效学筛选 化 合 物 体外组织/ 神经化学作用 体内活性筛选 确证生物活性 选择性评价 对病理模型 的体内实验 确证药理活性 发现毒理学 范围 进入新药筛选 网络 * * 2、新药规范化筛选程序 备选化合物 初 选 有活性 第二轮筛选 有希望的 化合物 体内活性 研究 广泛药理毒 理学研究 有临床价值 的化合物 临床 实验 * * 新药从发现到上市的一般过程 * * * * Li el al. (Protherics Molecular Design Ltd.) demonstrated the high efficiency of docking in ranking hits by their DockCrunch project against estrogen receptor . * * WHY High Throughput  Virtual Screening? 有机化学发展一百多年来，人们合成和从天然动植物中提取的有机化合物约有1600多万个，其中进行过药物筛选的化合物不超过1%，从中发现了5000多个药物。这1600多万个化合物是一个新药发现的丰富资源。但是如果针对不同的靶点筛选所有的化合物，所花费的资金和时间是不可想象的。如果平均每个化合物收集10mg样品花费200美元，收集1600多万个样品需花费32亿美元；平均筛选一个化合物需花费1美元(最节约的高通量筛选)，筛选20个模型需要3.2美元。高通量筛选平均每天筛选10万个化合物，筛选20个模型需10年时间。只有大规模高通量虚拟筛选方法能解决这一问题。 * * 16 Million Org. Mols. ~7000 Drugs ~500 targets 5000 targets 20~30k Drugs? A Mine of Leads 1% Why VS? * * 结构测定 药物设计 有机合成 药理研究 抑制剂活性 1997 1998 1999 2000 100 ?M 7 ?M 14 nM 9 nM 研究进展 以计算机药物设计为龙头，多学科紧密合作的现代创新药物研究的新模式 新药发现 化合物 石杉碱甲 结构生物学 * * Protein Data Bank (PDB) Small Molecule Databases Parallel-DOCK High Throughput Screening in Silico Accurate Evaluation of Activity for the Hits AFM-EGO NWChem Ligand-Receptor Binding Simulation with MD and QM Molecular Dynamics CombiBuild Virtual Library Design Chemistry and Bioassay A System for New Drug Discovery and Design * * Structural genomics Bioinformatics Chemoinformatics Databaics 从天然产物中发现线索 我们能做什么？ * * 研究的靶标 (192+Genomics) TK (anti-cancer) COX-1 COX-2 (anti-inflammation) AChE, ?-Secretase (anti-Alzheimer) K+ Ion Channel (anti-arrhythmia) MMPs GPRs (CCRs) CD54, GLP-1 (anti-diabetes) PPARg * * * * 降糖药物 CNPD TCM of Anti-diabetes * * PDB CNPD P1 P2 P3 …. Pn K11 K12 K13 …. P1n K21 K22 K23 …. P2n ... ... ... …. ... Km1 Km2 Km3 …. Pmn C1 C2 ... Cm 矩阵结构 数据库间的交叉融合 好的计算方法－Parallel-DOCK －Parallel-AutoSock 超级计算机－神威、曙光 充分利用天然产物生物多样性和基因组序列信息，同时发现靶标和先导 * * P1 P2 P3 …. Pn K11 K12 K13 …. P1n K21 K22 K23 …. P2n ... ... ... …. ... Km1 Km2 Km3 …. Pmn C