5-第十章灭菌制剂与无菌制剂-1.ppt

第十章 灭菌制剂与无菌制剂 教学内容 二、灭菌制剂与无菌制剂的质量要求 无菌 无热原 静脉注射、脊椎腔注射、一次用量超过5ml的注射剂 可见异物和不溶性微粒，应符合药典规定。 安全性 非水溶剂和附加剂，须经动物实验证实无刺激性和毒性 渗透压 等渗和等张 pH 与血液和组织相近 稳定性 物理、化学和生物稳定性 降压物质 须符合规定 第二节 灭菌制剂与无菌制剂的相关技术和理论 一、水处理技术 概述 制药用水包括：饮用水、纯化水、注射用水及注射用水 各种水的来源和质量要求 原水 不能直接用于制药 饮用水 用于药材的漂洗、制药用具的粗洗 纯化水 用作配制普通制剂的溶剂或试验用水、灭菌或非灭菌制剂所用药材的提取溶剂、非灭菌制剂用器具的精洗。 注射用水 又称重蒸馏水 灭菌注射用水 无菌 五热原。可直接用于临床。 三、原水处理技术 初滤和精滤 石英砂滤、活性炭滤器及细过滤器而成的过滤器。 电渗析法 常用于原水处理。 除去带电荷的某些离子或杂质，对不带电荷的物质除去能力差。 常用于离子交换前的水处理。 4.注射用水的收集保存 2009年GMP规定采用 70℃保温循环。 注射用水的贮藏和输送系统的清洁：80℃以上的注射用水在系统中循环0.5h以上，并同时开启各用水点及排放阀门3次以上，每次15s，一周一次。 5.注射用水的检查 二、液体的过滤技术 （一）过滤是利用过滤介质截留液体中混悬的固体颗粒而达到固液分离的操作。 （二）过滤机制与影响因素 过滤机制 介质过滤和滤饼过滤 介质过滤 过滤作用：依靠截介质的拦截作用 过滤方式：表面过滤→颗粒被截留在介质表面上 深层过滤→颗粒被截留在介质孔道内 滤饼过滤 过滤时，固体粒子聚集在过滤介质表面形成滤饼。 滤饼：起拦截作用 过滤介质：支撑滤饼的作用 目标物： 滤饼层或滤液 影响过滤的因素 过滤速度：单位时间通过单位面积的滤液量。 V=Pπr4t/8 ?L 影响滤速（v＝V/t）的因素：P↑，v↑；r↓，v↓； ? ↑，v↓；L↑，v↓ 增加滤速的方法：介质上方加压或介质下方减压；升温；预滤；使杂质颗粒变粗等。 （三）过滤器和过滤装置 根据所施加的外加力分为 重力过滤器、真空过滤器、压力过滤器 根据操作方式分为 间歇和连续过滤器 根据过滤介质分为 砂滤棒、垂熔玻璃、微孔滤膜、板框过滤器等。 ①砂滤棒(硅藻土滤棒和多孔素瓷滤棒) 特点：适于低粘度药液；价廉易得，但易脱砂，对药液的吸附性强，难清洗，适用于大生产中的脱炭。 ②垂熔玻璃滤器(垂熔玻璃漏斗、滤器和滤棒) 使用完毕用水抽洗，并以1%-2%硝酸钠硫酸液浸泡处理。 ③微孔滤膜过滤器 理化性质：热稳定性和化学性能稳定。 膜材质：：醋酸纤维滤膜、硝酸纤维滤膜、聚酰胺 滤膜、聚四氟乙烯滤膜等 用途：注射剂精滤和除菌过滤 优点：孔径小，截留能力强；孔径大小均匀，不易泄漏；滤速快；滤膜无介质的迁移；无交叉污染。 缺点：易堵塞，有些滤膜化学性质不理想。 规格：孔径 0.22 0.45 0.8μm 应用：一般注射液的过滤：0.65~0.8μm 除菌过滤 0.22μm 其他过滤器如超滤装置、钛滤器、多孔聚乙烯烧管过滤器等。 在注射液生产中，一般采用二级过滤： 预滤(砂滤棒、垂熔玻璃漏斗、板框式压滤机或预滤膜)→精滤(滤膜)。 （四）常见的过滤方式 高位静压过滤 适用于生产量不大、缺乏加压或减压设备的情况。 压力稳定 滤速慢 减压过滤 过滤介质下部减压的操作，称抽滤 加压过滤 压力稳定、滤速快、质量好、产量高，多用于药厂大量生产。 三、热原的去除技术 1. 热原 热原（pyrogens）：注射后能引起人体特殊致热反应的物质，是微生物产生的一种内毒素。 产生来源：大多数细菌（革兰氏阴性杆菌致热能力最强）、霉菌、病毒。 组成：热原=内毒素（endotoxin）=脂多糖(lipopolysaccharide) 、磷脂、蛋白质 致热反应：产生发冷、寒战、体温升高、恶心呕吐等不良反应，有时体温可升至40℃，严重者出现昏迷、虚脱，甚至有生命危险。 2. 热原的性质 (1) 耐热性 60℃1h无影响，100℃不降解，180℃3～4h、200℃60min、250℃30-45min或650℃1min可使热原彻底破坏。在通常注射剂的热压灭菌中不易被破坏。 (2) 滤过性 体积1～5nm之间，一般滤器均不可通过，但活性炭可以吸附热原。 (3) 吸附性 多孔性活性炭可吸附热原 (4)水溶性 磷脂结构上连接有多糖，热原可溶。 (5)不挥发性 热原本身不挥发，但在蒸馏时，可随水蒸汽雾滴带