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上海医工院 上海交大药学院 镇静催眠药分类 睡眠障碍（主要是失眠）的治疗药物， 主要包括巴比妥类(Barbiturates)、苯二氮卓类(Benzodiazepines)、卤代镇静催眠药(Halogenated Sedative-Hypnotics)、杂环类镇静催眠药(Heterocyclic Sedative-Hypnotics)、抗组胺药(Antihistamines)和其他镇静催眠药。 镇静催眠药的发展历程 19世纪20年代，乙醚和氯仿被用于催眠。 1869年，第一个卤代镇静催眠药水合氯醛（chloral hydrate）被用于临床。 20世纪初，拜耳公司上市了第一个巴比妥类镇静催眠药5,5-二乙基巴比妥酸。 1954年，诺华公司上市了第一个杂环类镇静催眠药格鲁米特（glutethimide）。 镇静催眠药的发展历程 罗氏公司分别于1960年和1963年上市了氯氮卓(chlordiazepoxide,利眠宁)和地西泮(diazepam,安定)－－两个具有里程碑意义的苯二氮卓类药。此后30多年间，总共成功开发了30多个苯二氮卓类抗焦虑药、镇静催眠药或抗癫痫药。 1987年，非苯二氮卓类催眠药佐匹克隆上市，此后新一代杂环类镇静催眠药逐渐发展成为主流品种，得到日益广泛使用。 镇静催眠药的作用机制 γ-氨基丁酸（GABA）是中枢神经系统中的主要抑制性神经递质。 迄今发现了3个GABA受体亚型：GABAA、GABAB和GABAC。 GABAA受体属于配体门控离子通道（ligand-gated ion channel），由5个亚单位围绕受体中心的氯离子通道而组成。GABA通过与GABAA受体结合而开启氯离子通道，引起氯离子内流，导致超极化而钝化神经元，产生中枢抑制作用。 镇静催眠药的作用机制 GABAA受体除包含内源性神经递质GABA结合部位之外，尚有苯二氮卓结合部位，即所谓的苯二氮卓受体或称ω受体，因此又被称为GABAA/苯二氮卓受体复合物（GABAA/Benzodiazepine Receptor Complex）。 苯二氮卓受体配体是GABA功能的异位(allosteric)调节剂，如无GABA存在它们无法发挥作用。 镇静催眠药的作用机制 分子克隆研究发现了5类组成GABAA受体的亚单位，分别为α1-6、β1-3、γ1-3、δ1和ρ1-2。 α亚单位决定着GABAA受体的药理特征。含有α1、α2、α3和α5亚单位的GABAA受体亚型对苯二氮卓敏感，并且在大脑中占据主导地位。其中包含α1亚单位的被称为I型苯二氮卓受体（BZ1或ω1受体），包含α2、α3或α5亚单位的被称为II型苯二氮卓受体（BZ2或ω2受体）。 镇静催眠药的作用机制 ω1受体介导镇静作用，ω2受体则介导记忆和认知功能。 有些文献中，为区分所含α亚单位的不同，将包含α1、α2、α3或α5亚单位的GABAA受体分别称为ω1、ω2、ω3和ω5受体。 包含α4或α6亚单位的GABAA受体亚型对苯二氮卓不敏感。 镇静催眠药的代表品种 巴比妥类目前已经极少用作镇静催眠药，少数注射给药品种（如硫喷妥钠等）被用于麻醉。 卤代镇静催眠药（如水合氯醛等）、第一代杂环类镇静催眠药（如格鲁米特等）和抗组胺药（全部为H1受体拮抗剂，如苯海拉明等）也已经不再作为重要的镇静催眠药使用。 以下介绍临床上重要的苯二氮卓类和新一代杂环类镇静催眠药。 苯二氮卓类（Benzodiazepines） 西泮类 长效：地西泮(安定) ,氟西泮,硝西泮,氯硝西泮； 中短效：奥沙西泮,劳拉西泮,替马西泮。 唑仑类 艾司唑仑、三唑仑和咪达唑仑等。 苯二氮卓类的评价 作为镇静催眠药，苯二氮卓类短期治疗失眠非常有效，且起效迅速，总体上安全性和耐受性良好。 苯二氮卓类最主要的不足之处在于：长期使用后可能产生依赖性（dependency），导致药物滥用（abuse），停药易导致撤药反应(withdrawl reactions)和反弹性失眠(rebound insomnia)。 苯二氮卓类的评价 其他缺陷：产生影响翌日表现的残留效应（residual effect）或宿醉效应（hangover effect），对精神运动（psychomotor）和记忆功能的损害，以及非自然睡眠和呼吸抑制作用。 此外，苯二氮卓类的催眠作用在用药数周后就可能减弱甚至消失，产生耐药性，迫使患者增加剂量，增加产生依赖性和撤药反应的危险性。 杂环类（Heterocyclic Sedative-Hypnotics） 鉴于苯二氮卓类的不足，研制了药效更有特异性并且安全性更高的新一代非苯二氮卓结构的杂环类镇静催眠药。 其中佐匹克隆、唑吡坦、扎来普隆和艾佐匹克隆已上市，印第普隆即将上市。 佐匹克隆、唑吡坦