HLA-B27高分辨基因分型的临床.ppt

HLA-B27高分辨基因分型的临床应用 天津秀鹏生物技术有限公司   1.HLA-B27抗原分子及其等位基因  HLA-B27抗原分子结构及其特点 HLA-B27抗原分子是由位于人类第六号染色 体短臂上B*27等位基因编码的糖蛋白, 分子量 为56×103U。 由两条多肽链组成，一条为α链或重链，分子 量约为44×103U，包括胞外区，跨膜区，胞 内区三个结构域，其中胞外区又分为α1，α2， α3三个结构区；另一条为β链或轻链即β2微 球蛋白，分子量约12×103U，二者结合共同 组成HLA-B27抗原分子。 HLA-B27抗原分子结构  α 1区与α2区的肽链折叠后共同构成一个抗原 结合凹槽，槽内形成A,B,C,D,E,F共6个袋状结 构，其中B袋在HLA-B27分子中是最保守的结构。 凹槽的作用是结合抗原肽，使抗原肽与HLA-B27 分子牢固的结合。 HLA-B*27等位基因结构及其特点 2002年WHO正式命名的HLA—B*27 等位基因达到了24个，其中只有15个 有相对应的抗原表达。到2009年11月 WHO正式命名HLA—B*27等位基因 达到59个(B*2701一B*2759) 。 HLA—B*27等位基因呈多态性，主要 是因为个别的碱基突变造成的，编码蛋 白的差异主要集中在αl、α2结构区内。  其中HLA-B*2701与HLA-B*2705编码的蛋白 在78-81范围内有2个氨基酸的不同； 其中HLA-B*2702与HLA-B*2705编码的蛋白 在78-81范围内有3个氨基酸的不同； 其中HLA-B*2703与HLA-B*2705编码的蛋白 仅有1个氨基酸的差别，即在59位前者 为组氨酸（His），后者为酪氨酸（Tyr）；  HLA-B*2705基因分布最广，几乎见于所有人种。 甚至认为其它等位基因都是由HLA-B*2705基因发 生突变、移位形成的。 HLA-B*2705编码的蛋白最为显著的特点就是在B袋 上的45位发生氨基酸的突变，这一改变直接影响 HLA-B27分子在细胞表面的表达，影响HLA-B27分 子与抗原肽的结合，同时影响了HLA-B27分子对胞 内外抗原的递呈。  2.与HLA-B27相关的疾病  强直性脊柱炎 （ankylosing spondylitis AS） 幼年类风湿关节炎 （juvenile rheumatoid arthritis JRA) 急性前葡萄膜炎 (acute anterior uveitis，AAU) 白血病等疾病 强直性脊柱炎（AS） 1973年Brewerton和schiosstein发现 强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis AS）与HLA-B27抗原有 非常强的相关,这是目前唯一有临床 价值的血型相关抗原,这在迄今已知 的HLA与疾病的关联中是最强和最典 型的。 AS的抗原学检测 【HLA-B27与强直性脊柱炎的临床分析】报道：HLA-B27抗原阳性率在AS患者高达96％以上，而正常群体中仅4%-7%,HLA-B27抗原携带者发生AS的相对危险率高达70%。 与AS相关的B*27等位基因 AS的基因学检测 不同人群的AS患者涉及的B*27等位基因  与AS相关的B*27等位基因 　不同人群AS患者中HLA-B*27等位基因频率不同人群AS患者的HLA-B*27等位基因频率摘自【HLA—B*27高分辨等位基因在1 606例疑似强直性脊柱炎患者中的表达】 HLA-B27与AS致病机制的研究 HLA-B27分子与非折叠蛋白理论假说 HLA-B27分子游离重链与AS 其它 HLA-B27分子非折叠蛋白理论假说 HLA I类分子是在内质网成熟的，新合成的HLA Iα进入内质网腔 与钙连蛋白结合，使I类分子在内质网中维持部分折叠，继而与新 合成的β2-微球蛋白组装成完整的I类分子，此时B27分子才能被认 为是成熟的，转运至细胞表面。研究发现，HLA-B27折叠速度较其他 HLA分子（非HLA-B27分子）慢。导致内质网腔中出现大量的折叠不 良或部分折叠的HLA-B27重链部分，通常情况下，非折叠的重链在内 质网腔内能够被清除，但由于一些相关物质的缺乏或无效，所致非折 叠的重链堆积，形成了非折叠蛋白反应。有资料报道，A