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BE临床试验中药代动力学部分讨论 2016年9月1 日 口服药物吸收 制剂溶出，药物溶解，渗透 2 口服药物吸收 制剂溶出，药物溶解，渗透 制剂溶出 药物溶解度 BCS分类 药物吸收 血药浓度 药物膜渗透性 药物稳定性 3 生物等效性 定义 生物等效性 受试制剂与参比制剂中药物的吸收速度和吸收程度的差异在可接受范围内 可接受范围：大多数药物：循环系统的药物暴露差别在20%以内（没有临床意义的差别） 窄治疗窗药物：适当缩小 高变异药物：根据个体内变异适当调整 何时需要考察生物等效性 证明治疗等效，产品具有互换性 新药开发过程中及上市后制剂的改变，仿制药的申请 4 生物等效性 研究方法 生物等效性试验 药代动力学研究，药效动力学研究，临床研究（仿制药临床有效性试验），体外研究 人体生物等效性试验豁免 基于生物药剂学分类系统（BCS ）：BCS 1类和3类 + 快速/超快速溶出数据 理论依据：当制剂溶出速度足够快，药物吸收将不依赖于制剂溶出 多规格制剂，单规格制剂BE豁免其他规格制剂BE 5 以药动学参数为终点评价指标的人体生物等效性研究 采用生物利用度（BA ）研究的方法 以药代动力学参数为指标 以统计学分析为最终判定标准 CFDA指导原则 化学药物临床药代动力学研究技术指导原则（2005 ） 化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则（2005 ） 以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则（2016 ） BE试验设计 BE结果分析 6 Part One BE试验设计 7 BE试验设计  药物药代动力学信息  统计学因素信息  药物安全性信息  参比制剂的选择  受试人群的选择 8 BE试验设计 药代动力学信息  Cmax （非第一个点，Cmax前至少两个采样点为佳；生物分析方法定量范围的确定）  Tmax （采血时间点在药物体内ADME各阶段的合理分配）  AUC （采样点保证AUC0-t至少应覆盖AUC0-∞的80% ）  长半衰期药物可用AUC0-72h （认为药物吸收在72h内可以完成）  为支持临床疗效评价，特定情况可测定部分暴露量（早期暴露量）  t1/2 （指导设计采血时间点和处理周期间清洗期）  采集基质的选择 ，代谢产物情况，单次给药多次给药，内源性化合物 9 BE试验设计 食物效应  食物能显著影响药物吸收  推迟胃排空，促进胆汁分泌，改变胃肠道pH。。。  食物