仿制药研究与评价的总体思路.ppt

从检测方法来讲、主要有HPLC法与TLC法，还有少部分 GC法。讲述两法优缺点，绝不要有“HPLC法一定优于TLC 的”错误理念！一味地将TLC法改为HPLC法！英国药典中就 有数个品种采用两法检测有关物质的做法。 讲述TLC法检测时，应建立“梯度对照”理念！通过“半定 量”概念对稳定性考核样品予以科学评估！绝不要有“小于自 身稀释对照溶液主成分斑点即可”的简单懒散理念！ 有关物质检测方法 ★ 此处着重讲述归一化法与自身对照法的优缺点、如 何灵活运用该两方法，获得事半功倍的工作效果。 ★ 穿插线性试验原理、线性试验意义，并列举实例。 对于未知杂质、不降解杂质， 采用主成分自身稀释法 P P HO (1) 怪异结构式 唑来膦酸的结构式： (2) 梯度洗脱时，柱效亦不是正常体现，高达2万，故无需 拟定。 (3) 该组分几乎位于死体积出峰、在色谱柱上几乎无保留出 峰时，亦不成线性。 O O OH OH OH OH N N 1、杂质对照品、定量法。 简便易行、不受耐受性因素的影响。 纯度无需特别高、只要能够得到准确纯度值即可。 资料中一定要提供该杂质对照品的精制方法与质量 标准。容量分析法消耗样品量较大、高效液相法存 在“同一波长下、各物质校正因子的不同”之缺陷 （此处着重讲述两法优缺点）。 最佳境界为“殊途同归”！ 对于降解杂质，应予以着重关注 1、杂质对照品、定量法。 推荐采用HPLC、归一化法，波长的确定可通过 “分别对所检测出的各物质通过二极管阵列检测器 进行波长扫描，确定各物质吸收基本相同的波长予 以测定。通过最好能找到找到亦专属性强的容量分 析法，然后采用电位滴定予以佐证HPLC法结果。 引申至主成分对照品纯度验证，同样可以如此！ 着重阐述！ 对于降解杂质，应予以着重关注 2、杂质对照品定位、主成分自身稀释法。 该法是在无法长期提供纯度较高、满足定量检测的杂质对 照品情况下采用。但仍能提供纯度不高、可供于定位的杂质 对照品。 此时、一定要知晓该杂质对于主成分的“校正因子”！在进 行质量研究时，得到少部分已知准确纯度的该杂质对照品， 配制与主成分相同浓度的混合溶液，连续进样数次得到平均 峰面积，然后计算出各杂质对于主成分的校正因子。校正因 子在0.9~1.1间时便可忽略，范围外均应予以详注！ 对于降解杂质，应予以着重关注 3、不采用杂质对照品定位、采用相对保留时间的主成分自 身稀释法。 一定要确定色谱柱具体型号，否则极易导致定位错误，造 成误判！绝不推荐采用不确定色谱柱型号的行为，“无异于 自杀”，“不要害怕不批准”！此时、耐受性试验应对流动相 配比（水相有机相在2%以内的波动、调节的pH值在0.1以内 的波动）、柱温（30~40℃范围内的波动）、流速 （0.8ml/min~1.4ml/min的波动）予以考察。但需要一一试 验，同时变化的2~4个试验予以验证即可。否则工作量巨 大、给分析人员带来巨大压力、无休无止！ 对于降解杂质，应予以着重关注 ● 历史来源、又是“发达国家套在非发达国家身上的技 术枷锁”！ ● 首先测定未破坏前供试品溶液图谱。 ● 然后进行“酸、碱、氧化、热、光照”等条件的破 坏，可能会出现某一条件下极其稳定，完全可以，不是 一定要破坏出杂质！但绝不可能在任何一个条件下均稳 定，除非“金子、银子”。 对于强破坏试验的科学理解 ● 破坏出的杂质量最好为20%~30%间（这也是不拟定破坏 具体程序的原因所在），并采用DAD检测器检测主成分峰纯 度，纯度系数应符合规定。如不纯、说明包含杂质，讲述鉴 别方法、列举实例！ ● 同时讲述DAD检测器的局限性和波长扫描范围的确定应 知晓！一般情况下均不会推翻已建立的色谱条件。如检测主 成分峰不纯、降低流动相中有机相的比例 （引申至正相中醇类作为调节剂、微小比例的变化均会引 起较大波动的实例。讲述简便易行的配置方法，且无需过 滤、直接超声即可使用的技巧）。 对于强破坏试验的科学理解 作为企业的思考！ 如何在全国众多的仿制产品中、脱颖而出， 独执牛耳？（取国外原发厂家产品比较各 pH条件 下的溶出度曲线） 市场销售的切入点？是以价格取胜，还是以 技术取胜？（与其他各厂家产品的比较） 介绍以色列和印度的作法；扎扎实实地做好 仿制药、做好“普药”！（国内有厂家在进行） 寄 语 “二次开发”、申请发改委的“单独定价”，不啻 是一个很好的发展方向！（已有企业在行动，且已 有成功案例） 一些“有识之士”的企业还可学习浙江华海药业 的成功案例，申请美国ANDA批准或获取国外制剂加 工订单。曲线救国、最终形成自下而上的过程！ 相信水到渠成、瓜熟蒂落的