免疫抑制剂的临床应用.ppt

18KD的可溶性蛋白亲免素A（CyP-A） 12KD的可溶性蛋白（FKBP12） 5%-12%于粒细胞、4%-9%于淋巴细胞； 半衰期测定方法和目标人群不同，半衰期具有很高的变异性。健康人-严重肝病患者 半衰期 ：成人 19（10-27）h。 成人3.5-40.5h。 每12小时口服。 任何影响肝脏细胞细胞色素P450代谢系统的药物都可能进一步影响环孢素和他克莫司的血药浓度。 高血压：钙通道阻滞剂会增加血药浓度。 细胞色素P450 3A强抑制剂（酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素）和强诱导剂（利福平）。 非甾体抗炎药-抑制前列腺素产生，致肾血管阻力，肾血流量减少，降低肾小球滤过率。 雷公藤明显升高FK506浓度； 多数毒副作用呈剂量依赖性,在药物减量或停药后恢复。 最常见的毒副作用为肾毒性和神经毒性。 神经毒性：高剂量时，最严重的神经毒性，可复性后部脑病综合征（PRES），头痛、精神状态改变、癫痫发作、视觉障碍和高血压。 胃肠道功能紊乱：食欲减退、恶心、呕吐 、腹痛、腹泻； 单纯疱疹和带状疱疹， 高钾血症：致高钾血症药物（保钾利尿药、ACEI\ARB）慎用。 FK506与环孢素A有相互拮抗的免疫抑制作用、协同的肾毒性，一般不能同时应用，如需替换，需停药12-24小时才可换药。 肾毒性分为急性、慢性两种。 急性肾损伤与药物的血管作用有关：药物损伤血管内皮细胞，引起肾素产生、释放，致血管收缩， 出现系统性高血压及肾血管收缩而引起肾小球滤过率下降。 急性肾毒性通常与入球小动脉血管收缩有关，特征为血清肌酐升高、高钾血症和/或尿量减少，一般可逆。 慢性肾损伤与其肾血管上皮细胞上调TGF-β引起上皮细胞转分化、肾间质纤维化有关。 慢性小管-间质及血管病变发生在血肌酐上升之前。 慢性肾毒性常常伴血清肌酐升高，呈进展性。 长期大量服用，即使肾功能正常，也可出现肾间质纤维化。 他克莫司与红细胞、血浆蛋白结合率高； 他克莫司大部分与红细胞结合，红细胞就像个巨大的他克莫司贮存库，药物在红细胞和血浆间快速转换。 转换与温度有关，温度身高后，他克莫司自红细胞释放量增多，血浆药物浓度上升。 在给药后约12h即在下次给药前测定谷浓度。 CsA采用荧光偏振免疫法（FPIA）；FK506采用ELISA法； 治疗窗较小，意味着在剂量或血药浓度上较小的变化即可导致药效或毒性的显著变化。 根据疗效（蛋白尿）和安全性（血肌酐）调整剂量。 在治疗前至少测定血清肌酐两次，取得可靠的血清肌酐值；治疗开始的4周，每周测1次，以后每月1次。 长期大量服用，即使肾功能正常，也可出现肾间质纤维化。 膜性肾病患者实现了自发缓解。 早在2007年，KI上就发表过关于他克莫司单药治疗特发性模性肾病伴肾病综合征的研究文献。 该研究为多中心前瞻性对照研究，48例特发性膜性肾病伴肾病综合症患者经9个月的ACEI/ARB治疗，但仍表现为肾病综合征，分为两组，他克莫司组和安慰剂对照组，他克莫司起始剂量为0.05mg/kg/d，12个月后减量，18个月后停用，而对照组不应用免疫抑制治疗，共随访30个月 难治性肾病综合征 泼尼松（1.0 mg/kg/d 8W）+CTX 150mg/kg 或 CsA(3 –5 mg/kg/d 3个月）或 MMF( 2 g/d 至少3个月) 治疗后仍表现为NS 血肌酐大于 3 mg/dL排除 部分缓解 完全缓解 王海燕 结果：3例由于血肌酐升高30%而退出，8例（占57%）达到完全缓解。 他克莫司表明难治性IgA肾病患者蛋白尿迅速缓解。 在肾组织中，钙调磷酸酶的表达增加，而synaptopodin（突触极蛋白 ）降低和他克莫司治疗后部分恢复。 在体外研究中，F-肌动蛋白扰乱人体足潘的刺激后，而钙调磷酸酶升高，synaptopodin下降。经过联合治疗他克莫司的F-肌动蛋白和钙调磷酸酶表达的重组和synaptopodin恢复。 他克莫司的蛋白尿缓解可能的机制可能是足细胞骨架稳定通过抑制钙调磷酸酶的表达。 谢谢 亚组：初始耐药、迟发耐药、微小病变、局灶节段性肾硬化； 危险缓解率 不良事件 严重不良事件 持续的神经毒性、可逆性神经毒性 严重感染 下呼吸道感染 腹膜炎 住院治疗 周身水肿 轻微感染、癫痫、头痛、膀胱炎、呕吐 他克莫司与环磷酰胺对照用于V型狼疮性肾炎的研究显示，12周他克莫司组达到完全缓解的患者比例为27.8%高于环磷酰胺组。 对于尿蛋白的改善作用，他克莫司组的尿蛋白下降达到76.2显著高于环磷酰胺组的下降比例47.1%。 完全缓解率比较 随机对照研究 依据： 2项RCTs，对患者随访10年表明激素联合氮芥可能优于支持治疗，包括缓解和维持长期衰退的肾功能包括需要透析，保持QOL； 部分缓解可接受，但是可能在12-18个