替罗非班在冠状动脉粥样硬化性心脏病治疗的中国专家共.doc

替罗非班在冠状动脉粥样硬化性心脏病治疗的中国专家共识 作者：孙艺红 2013-2-28 前 言 血小板活化和聚集在动脉粥样硬化血栓形成的发病机制中起着关键作用，也是导致急性冠状动脉综合征（ACS）的直接原因。因此，抗血小板治疗贯穿冠心病治疗始终。从血小板活化到血栓形成是一个复杂过程，血小板聚集的最后途径为纤维蛋白原介导血小板膜糖蛋白（GP）IIb/IIIa受体的交联。目前，临床常用口服抗血小板药物均是在上游抑制血小板活化，而GP IIb/IIIa抑制剂（GPI）作用在血小板聚集的最后环节，是最强的抗血小板药物。替罗非班作为一种非肽类小分子GPI在ACS及经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的患者中积累了大量临床研究证据，并在临床中广泛应用[1,2,3]。 从上世纪90年代进入临床，冠心病治疗历经了很大变化，替罗非班在不同临床情况下的使用具有不同特点。目前，随着ACS发病率及PCI数量的增加需要抗血小板治疗的患者越来越多。合理使用抗血小板药物具有重要意义。 本文采用以下描述对推荐治疗进行分级：建议，可用，不建议。 一、作用机制 血小板膜分布有很多受体参与调节血小板功能。GPI的发现源自对常染色体隐性遗传病血小板无力症的研究，该病患者因GP IIb/IIIa受体的质或量异常而导致异常出血，使人们认识到GP IIb/IIIa受体在血栓形成中的重要性。GP IIb/IIIa受体由α(GPIIb)和β(GPIIIa)两个亚基以非共价键结合而成，70%随机分布在血小板膜表面，30%分布在与细胞膜相连的小管系统和胞浆α颗粒膜上。当血小板活化以后，所有GP IIb/IIIa受体都分布到细胞膜上。血小板受到激动剂（腺苷二磷酸、肾上腺素、胶原等）的刺激而活化后其受体构像发生改变，与纤维蛋白原及其他配体的亲和力增加，通过纤维蛋白原与血小板GP IIb/IIIa受体结合，使相邻血小板桥联在一起，这是血小板聚集的最后共同通路[4]。 GPI通过占据GP IIb/IIIa受体的结合位点，阻碍纤维蛋白原与其结合，进而抑制血小板聚集。GPI必须占据80%以上受体才能有效抑制血小板聚集。阿昔单抗是第一个用于临床的GPI，但阿昔单抗具有免疫原性、不可逆性和非特异性。此后，小分子GPI陆续问世，包括依替巴肽和替罗非班，替罗非班是目前国内唯一上市的GPI。替罗非班是GPIIb/IIIa受体的非肽类拮抗剂。不具有抗原性，竞争性结合GPIIb/IIIa受体。因半衰期短，这类药物均需持续静脉注射，但停药后抗血小板作用数小时内即消失。此外，替罗非班还具有抗炎症等抗血小板以外的作用。 二、药理学特性 替罗非班是小分子非肽类酪氨酸衍生物，剂量依赖性的抑制GPIIb/IIIa受体介导的血小板聚集。替罗非班静脉给药后达峰时间小于30分钟，在人体血浆结合率约为65%。半衰期为1.5-2小时，通过肾脏（40-70%）和胆道清除。尿液和粪便中的替罗非班主要是原形药物。[5]停药后在4小时血小板功能恢复50%。肾功能不全的患者需调整剂量，肌酐清除率小于30ml/min的患者，替罗非班的半衰期延长3倍。此类患者出血风险明显增加，剂量应减半。 三、给药途径与剂量 替罗非班常规为静脉内给药，也可以冠状动脉内给药，推荐使用方法如下： 3.1静脉内给药 根据患者的出血风险和血栓负荷选择剂量。 PCI患者：建议起始推注剂量10-25ug/kg（3分钟内），维持滴注速率0.075-0.15 ug/kg /min，通常维持36小时，可适当延长。 非PCI患者：起始30分钟滴注速度0.4 ug/kg /min，维持滴注速率0.1 ug/kg /min，维持48-108小时。 肾功能不全患者需调整剂量，肌酐清除率小于30ml/min的患者剂量减半。 3.2 冠状动脉内给药 通常在造影后置入支架前给药，在导丝通过病变后或球囊扩张前，可通过指引导管或造影导管给药。研究提示替罗非班联合血栓抽吸治疗优于单用血栓抽吸，冠状动脉血流改善和心电图ST段降低更显著，但6个月终点事件没有差异。有限的研究证据提示血栓抽吸与替罗非班可联合应用[6,7,8]。 PCI中冠状动脉内推注替罗非班的推荐剂量：10-25 ug/kg推注，可分次推注，此后静脉滴注0.075-0.15 ug/kg /min，维持36小时或适当延长。 四、禁忌证与慎用 是否使用GPI应该平衡患者的血栓和出血风险，对于出血风险极高的患者应该避免使用。 绝对禁忌症 下列情况下谨慎使用 过敏 活动性内脏出血 颅内出血史（30天内） 颅内肿瘤 颅内动静脉畸形或动脉瘤 血小板减少症 近期（1年内）具有临床意义的出血（胃肠道、泌尿生殖道） 已知的凝血障碍、血小板异常或血小板减少病史 血小板计数小于150,000/mm3 卒中病史（1年内）