氢化可的松生产.ppt

2．氢化可的松中间体16α，17α-环氧黄体酮的生产 （3）操作过程 将双烯醇酮醋酸酯和甲醇抽入反应釜内①，通入氮气②，在搅拌下滴加③20%氢氧化钠，温度不超过30℃，加毕，降温到22±2℃，逐渐滴加④过氧化氢，控制温度30℃以下，加毕，保温反应8h，抽样测定双氧水含量在0.5%以下。环氧化物熔点在184℃以上，即为反应终点⑤。静止，析出，得熔点184～190℃。 用焦亚硫酸（H2S2O5,重硫氧 ）中和反应液到pH7～8，加热至沸，减压回收甲醇⑥，用甲苯萃取⑦ ，热水洗涤甲苯萃取液至中性，甲苯层常压蒸馏带水，直到流出液澄清为止；加环己酮⑧再蒸馏带水到流出液澄清。 加入预先配制好的异丙醇铝，再加热回流1.5h，冷却到100℃以下，加入氢氧化钠溶液⑨ ，通入蒸汽进行水蒸气蒸馏带出甲苯，趁热滤出粗品，用热水洗涤滤饼到洗液呈中性。干燥滤饼，用乙醇精制，甩滤，滤饼经颗粒机过筛、粉碎、干燥，得环氧黄体酮。 （4）反应条件及控制 ①过氧化氢是强氧化剂，极易放出氧引起爆炸，反应在足够的氮气下进行，避免接触空气。控制T≤30℃，否则会导致H2O2和Na2O2的形成，引起爆炸，但T22℃使反应时间延长。 ②环氧化反应的终点以测定反应液中H2O2含量和环氧化物熔点为依据。若H2O20.5%，环氧化物熔点184℃，可适当提高反应温度（不超过30℃）继续反应，直到达到上述两项终点测定指标。若环氧化物熔点偏低，而过氧化氢含量也低于0.5%时，应适当补加过H2O2继续反应。 ③环氧化反应是在碱性介质中进行的，应控制碱浓度。 当在pH8以下时，则反应进行不完全。 反应液中的金属离子，尤其是有铁离子，会使过氧化氢分解，并使甲醇氧化成甲酸，从而使pH下降。必须除去金属离子。这些金属离子大都来自工业品级的氢氧化钠。所以，在配制氢氧化钠时，当呈现红色（表明金属离子含量大）时，应加入少量硅酸钠使其成为硅酸盐沉淀而除去。 ④Oppenauer氧化反应为可逆反应，可增加环己酮的配比，使反应向正方向移动；一般为理论量的3～4倍。 ⑤本反应应在无水条件下操作，否则异丙醇铝遇水分解。异丙醇铝遇碱也导致分解。因此，本反应操作时，设备和原辅材料都应无水。环氧化物的甲苯萃取液必须用水洗涤到中性，并彻底蒸出水。 ⑥反应结束后应破坏异丙醇铝和除去铝盐。可使用氢氧化钠溶液使生成的铝盐形成水溶性的偏铝酸钠，便于分离出去。 概念:用微生物对有机化合物进行氧化的反应称为生物氧化。 本质：利用微生物代谢所产生的酶为催化 剂的催化氧化。 在科研与生产中，酶催化下的氧化反应最为普遍 第三节 生物氧化法 特点： 高度的专一性与选择性 减少化学合成步骤，简化生产流程，缩短生产路线 能提高产物的收率和产品质量，降低成本 生物氧化存在以下缺点： (1)酶是一种蛋白质，一般对酸、碱、热和有机溶剂等都不稳定，容易失活。 (2)酶只能和底物作用一次，生产能力低，生产周期长。 (3)通常发酵液的体积大，使产品的提取、分离、精制较麻烦，从而使生物氧化在药品生产中的应用受到一定的限制。 固定化酶技术优点： ①采用过滤或离心的方法极易与反应液分开； ②可较长时期的反复分批操作和装柱连续反应；③酶的稳定性有改进； ④酶在反应过程中能严格控制和及时终止； ⑤酶不混入产物溶液中，产物纯化步骤可以简化； ⑥酶的使用效率提高，成本降低。 生物氧化影响因素 生物氧化的关键是选择专属性高的微生物和控制适宜的发酵条件。 （1）培养基 是微生物生长的营养物质，包括碳源、氮源、无机盐及微量元素等。每种微生物都有自身适宜的培养基。 （2）灭菌 发酵污染杂菌对药物生产极其有害，因此在发酵进行前，发酵罐、培养基、空气过滤器及有关设备都必须用蒸汽灭菌。 （3）通气与搅拌 增加氧气的供给并使其均匀分散，保证微生物生长及生物氧化的需要，提高转化率。 （4）选择最适发酵温度、pH值、选择最佳接种时机及接种量。 四、生物氧化在药物合成中的应用 如维生素C。其中“二步发酵法”是我国研究出的新方法。D – 山梨醇用黑醋菌氧化，可生成L – 山梨糖，再用假单孢菌氧化而得2 – 酮 – L – 古龙糖酸，后者经酸处理烯醇化、内酯化转变为维生素C 操作过程 2.第二步发酵（由L-山梨糖合成2-酮基-L-古龙酸） 发酵罐为无机械搅拌的气升式反应器。种子和发酵培养基的成分类似，主要有L-山梨糖、玉米浆、尿素、碳酸钙、磷酸二氢钾等，pH值为7.0。巨大芽孢杆菌和氧化葡萄糖酸杆菌经二级种子扩大培养，接入含有第一步发酵液的发酵罐中，29~30℃下通入大量无菌空气，培养72小时左右结束发酵，残糖0.5%以下。转化率可达70%~85%。 3.2-酮基-L-古龙酸的分离纯化 酸化上清液通过732氢型离子交换树脂柱，控制流出液pH。当流出液达到一定p