Ghrelin在类风湿关节炎中探究进展.doc

Ghrelin在类风湿关节炎中探究进展 　　[摘要] 类风湿关节炎（RA）是一种慢性系统性的自身免疫疾病，其主要的病理生理过程包括炎症、滑膜组织增生和自身免疫。RA的病因和发病机制至今尚不明确，越来越多的研究表明成纤维样滑膜细胞肿瘤样增生并分泌各种炎症因子在RA发生、发展中起关键作用。Ghrelin是一种内源性增食欲肽，除了可以调节摄食行为和能量代谢外，必威体育精装版研究发现Ghrelin可参与炎症和免疫反应。目前Ghrelin和RA的研究报道主要是关于RA患者血循环Ghrelin的水平及Ghrelin与骨细胞之间的作用 [关键词] 类风湿关节炎；Ghrelin；作用机制；骨细胞 [中图分类号] R593.22 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2016）11（a）-0042-04 类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种慢性系统性的自身免疫疾病，病程中出现炎症、滑膜组织增生和自身免疫三种病理生理过程。异常增生的滑膜组织侵蚀关节周围肌腱、韧带、软骨和骨组织，造成关节进行性破坏、畸形，最终出现不同程度的功能障碍[1]。RA的病因和发病机制至今尚未完全明了，越来越多的研究表明成纤维样滑膜细胞肿瘤样增生并分泌各种炎症因子在RA发生、发展中起关键作用[2]。Ghrelin是一种内源性增食欲肽[3]，除了可以调节摄食行为和能量代谢外，必威体育精装版研究发现在多种炎症疾病中，Ghrelin可以下调促炎性细胞因子[4]。本文主要对Ghrelin的?Y构及生物学特性、Ghrelin与炎症和免疫的关系以及Ghrelin与RA的关系进行简单概述 1 Ghrelin及其受体的结构与生物学特征 Ghrelin是1999年日本学者Kojima等[3]首次从大鼠胃黏膜分离纯化出一种新的脑肠肽，这是第一个被发现的生长激素促分泌受体（GHS-R）的内源性配体。人类Ghrelin基因定位于3p25-p26，包括4个外显子和3个内含子，可编码117个氨基酸的被称为前Ghrelin原的多肽；通过选择性拼接机制，大鼠胃Ghrelin基因可产生两种Ghrelin原的异构体mRNA：Ghrelin和des-Gln14-Ghrelin前体分子mRNA[5]。人和鼠的前体Ghrelin分子经翻译后修饰产生一种含有28个氨基酸的辛酰化蛋白，其生物学活性取决于N端第3位丝氨酸残基上的酰基化基团，迄今发现的数种Ghrelin翻译后修饰的酰基化基团中辛酰基化的形式活性最强。参与Ghrelin酰基化的酶为Ghrelin辛酰化转移酶（GOAT）[6]。GHS-R属于G-蛋白偶联受体，其编码基因位于3q26.2，具有高度保守性，目前已知的有2种亚型，GHS-R1a和GHS-R1b。GHS-R1a由366个氨基酸组成，具备完整的7个跨膜区，为Ghrelin的功能性受体，可促进生长激素（GH）释放；而GHS-R1b只有5个跨膜区段，含289个氨基酸，为Ghrelin的非功能性受体，不能与Ghrelin和GHSs结合，GHS-R1b的生物学功能尚不清楚[7]。Ghrelin的作用由GHS-R1a所介导，两者结合后，可经磷脂酶C（PLC）、甘油二酯（DG）、三磷酸肌醇（IP3）和蛋白激酶C（PKC）途径使胞浆内Ca2+浓度增高而发挥各种效应[8] 2 Ghrelin与炎症和免疫 神经内分泌系统与免疫系统之间存在着双向联系，而这种联系由一系列的细胞因子、激素和神经肽所介导。近年研究表明，Ghrelin可能是一种免疫调节剂，具有增强免疫反应和下调抗炎因子的作用[4]。Ghrelin及GHS-R的配体可能作为内分泌-神经-免疫调节网络的信号分子发挥作用。Ghrelin和GHS-R广泛存在于淋巴器官，人类淋巴细胞和中性粒细胞上存在Ghrelin和GHS-R信号系统[9]。Ghrelin可使幼龄和老龄小鼠外周血淋巴细胞和胸腺细胞数增加，并能增强胸腺细胞的分化能力；经Ghrelin处理的小鼠表现为脾内细胞毒性和记忆性淋巴细胞数目增加，接种肿瘤细胞系后移植瘤的发生率和转移能力均下降[10] 研究表明免疫细胞释放的炎性细胞因子可作用于中枢神经系统，进而调节机体摄食行为和能量的动态平衡[11]。在啮齿类动物，Ghrelin可防止内毒素引起的食欲减退，减少细胞因子的分泌，从而降低LPS诱发内毒素休克的死亡率[12]。人外周血T淋巴细胞和单核细胞可表达Ghrelin及GHS-R，Ghrelin及GHS-R结合后，可选择性抑制厌食性促炎细胞因子的表达[13]。而在小鼠内毒素血症模型中，体外培养的小鼠脾脏T淋巴细胞可表达Ghrelin及GHS-R mRNA，Ghrelin可产生抗炎效应和消除内毒素引起的厌食[12]。已有研究结果支持Ghrelin参与炎性