疼痛治疗药物作用机制研究进展.doc

疼痛治疗药物作用机制研究进展 摘　要:疼痛是许多疾病的常见或主要的症状，有关疼痛机制与疼痛治疗药物作用机制研究已进入分子生物学水平。本文对疼痛治疗药物作用机制研究进展作一综述。 ?关键词:药物作用机制 疼痛治疗 分子生物学 疼痛机制 疼痛是许多疾病的常见或主要的症状，有关疼痛机制与 疼痛治疗药物作用机制研究已进入分子生物学水平。本文对疼痛治疗药物作用机制研究进展作一综述。 ?1 速激肽 ?速激肽(tachykinin)是存在于中枢神经系统的潜在痛觉 感受介质，包括P物质(sP)、神经激肽A和神经激肽B。速 激肽受体有3种：NK。，NK：，NK 。由于sP是肽类神经递质， 合成较为缓慢且无重复吸收，在短时间内脊髓sP含量增加， 提示其释放减少，因而信息传递减弱。在外周sP除了作为痛 的重要递质向中枢传递痛觉外，还引起血管扩张、血浆渗出、 平滑肌收缩及腺体分泌，刺激各种炎症介质如组织胺、激肽和 前列腺素的释放和聚集，形成神经源性炎症。在一些与三叉 神经有关的疼痛研究中，均发现与SP、CGRP、VIP、13一EP等神 经肽有关。Strittmatter等发现三叉神经痛患者脑脊液中sP 含量显著升高，并认为局部的神经源性炎症可能与三叉神经 痛的发病有关。由于速激肽在急性和慢性疼痛中发挥的作用 并不相同，在急性痛觉中以神经激肽A和NK，受体介导为主， 所以NK 拮抗剂对急性疼痛不如N K2拮抗剂，如AAS01， MenlO376，L-659874。但在慢性炎性疼痛中，P物质作用于 NK1受体这是主要的。在此领域中，一个重要进展是开发了 速激肽受体非肽型拮抗剂，如SR-48968，CP-96345等，其在慢 性痛敏模型中，显示出良好的镇痛作用。可以预期，非肽类速 激肽拮抗剂将成为一类能口服的新型中枢镇痛药。 ?2 兴奋性氨基酸及其受体 ?以谷氨酸为主的兴奋性氨基酸在中枢含量很高，可直接 或间接地作为重要的传导伤害冲动的递质。谷氨酸受体分为 5型：NMDA受体、AMPA受体、海人藻酸受体、亲代谢型受体 和L—AP4受体。其中NMDA、AMPA和海人藻酸受体都是由 谷氨酸门控的阳离子通道，而后两者受体合称为非NMDA受 体。鞘内注射MK一801(NMDA拮抗剂)，L—NAME、MB能抑制 鞘内注射NMDA所致的痛反应。鞘内注射MK-801，非NMDA 拮抗剂，或L—NAME均能减少臂丛横断大鼠的自断行为，说明 通过抑制NMDA／NO通路缓解神经源性疼痛。 ?3 神经营养因子 ?神经生长因子(Nerve Growth Factor，NGF)现已确认为是 参与炎症痛有关的初级传人敏感化的重要成分。腹腔或皮下 注射NGF后，大鼠和人的痛阈降低，单次注射后数分钟，动物 即对热刺激产生过敏，应用NFG抗体中和游离NFG，痛觉可 被防止。给予NGF抗体或trKA免疫球(trKA—IgG)可消除或 抑制NGF的增加，逆转痛觉过敏。 ?脑源性神经营养因子(brain—derived neurotrophic factor， BDNF)为NGF家族成员，是脑内不同部位分布最广泛的神经 营养因子，对多种神经元特别是初级感觉神经元有维持存活 和促进其突起伸长的作用。BDNF由一些伤害感受器合成， 并以活动依赖性的形式在脊髓释放，调节其投射的下一级神 经元的兴奋性。近年来研究发现，BDNF可能是脊髓伤害感受反应重要的能双向运输的内源性调质，是引起脊髓中枢致 敏的重要物质。背根节内部分能合成BDNF，而且与炎症痛 有关的行为表现有赖于BDNF的释放，在大鼠跖部皮下注射 弗氏佐剂引起外周组织炎症，分别用免疫组织化学和原位杂 交的方法检测，发现背根节BDNF免疫活性神经元百分数和 BDNFmRNA水平显著增加，而且BDNF由背根节顺行运输至 脊髓背角的含量增加。使用NGF抗体或NT-3反义寡核苷酸 后可缓解神经痛，并阻抑A13神经纤维或交感神经纤维向背 角浅层处生长等。这些实验结果预示神经生长因子受体trkA 、trkB或trkC拮抗剂可能具有抗神经痛作用。研究显示 NGFtrkA受体非肽类拮抗剂ALE-0450在大鼠神经痛模型上， 椎管和腹腔注射显示良好镇痛效果。 ?4 一氧化氮 ?一氧化氮(nitric oxygen，NO)是一种自由基性质的气体， 它参与血管舒缩状态的调节，免疫功能的调制，以及神经信息 的传递，是一种重要的信息物质，在外周、脊髓和脊髓上的三 个不同水平上都有NO参与痛觉调制，同时NO在疼痛调控中 具有复杂的双向作用。NO按其细胞来源描述性命名，分为神 经元型(nNOS)、内皮型(eNOS)、和诱导型(iNOS)。NO被认 为行使一种“逆行性信使”的功能，被认为是一种既有第一信 使，又有第二信使特性的信使分子，对疼痛的调控作用机制也 十分复杂。