第十八章细胞衰老与死亡管倩楠.ppt

细胞衰老与凋亡 衰老是指年龄老化及其器官或细胞功能的衰退。它是生物的基本特征，是不以人的意志为转移的自然规律。 第一节 衰老及其机制 概念：正常环境下发生的细胞的生理功能和增殖能力的减弱，以及细胞形态结构发生改变并趋向于死亡的现象，又称老化。 后果：机体衰老、老年病 第一节 衰老及其机制 细胞衰老的特征： 细胞内多种酶的活性降低，细胞膜的通透性改变，物质运输的功能降低。（白发） 细胞内色素增多，妨碍细胞内物质的交流和传递。（老年斑） 细胞内水分减少，细胞萎缩，体积变小。（皱纹） 第一节 衰老及其机制 从细胞和分子水平阐述衰老的机制的学说已达300余种，目前比较盛行的是 差错/损害学说、遗传程序学说、自由基学说。 (二)衰老的机制 （一）差错/损害学说 　1963年Orgel提出“差错成灾”学说，认为在机体细胞合成蛋白质时，转录和翻译的过程中随时可发生差错，有个别氨基酸错误的掺入蛋白质（种类、位置），因而产生出差错的蛋白质或差错的聚合酶。如果差错出现在酶的活性中心，将引起酶活性或特异性聚合酶功能上的改变，继而产生有差错的DNA或RNA，在此基础上又继续产生新的差错。 如此循环下去，在差错堆积成灾时则使机体代谢障碍，导致衰老。 (二)衰老的机制 根据中心法则的推断，认为在DNA复制，转录和翻译中随时可能发生差错，这种差错可以不断扩大，造成细胞衰老、死亡。如DNA转录mRNA的过程发生微小的差异，带有该微小差异的mRNA会翻译出进一步偏离的蛋白质，该蛋白质如果属于DNA聚合酶会合成差异程度更大的DNA， 这样的差错经过每一次信息传递都扩大一些，形成恶性循环，使细胞内积累许多差错分子造成灾难，细胞正常功能不能发挥，致使细胞衰老、死亡。 (二)衰老的机制 Smith提出交联假说认为，机体中蛋白质、核酸等大分子可以通过共价交叉结合，形成巨大分子。这些巨大分子难以酶解，堆积在细胞内。随着增龄，在有害因子自由基的作用下，交联反应增多，又不能及时修复，损害细胞的正常功能，生物分子的理化性质就会发生改变，导致衰老。 这种交联反应可发生于细胞核DNA链之间，也可以发生在DNA与蛋白质之间和胶原纤维之间。 (二)衰老的机制 实验表明，从Wistar系老年大鼠（18月龄）和年轻大鼠（5月龄）的研究中发现，取鼠肝提取DNA，测其溶解温度和增色效应，取鼠尾腱分别测定胶原纤维收缩起始温度、胶原蛋白含量及可溶性胶原含量，发现大鼠衰老后DNA交联损伤增加，胶原纤维交联损伤增加。 实验结果对“差错成灾”的有力支持，但也有很多实验结果不支持此学说。随着分析方法的改进和分析技术的提高，目前认为衰老细胞中出现的DNA和蛋白质的改变，大部分是随细胞衰老出现的变化而不是细胞衰老的原因。 (二)衰老的机制 线粒体DNA（mtDNA）与衰老和某些老年性疾病关系的研究，近期发展较快。研究认为，mtDNA突变造成线粒体氧化磷酸化功能障碍，能量产生不足与器官老化和多种老年性疾病有关。 (二)衰老的机制 mtDNA突变有3种类型：点突变、缺失、重复突变。有人认为这3中突变方式都可能导致人和动物的衰老和疾病的发生。大量研究表明，mtDNA缺失突变较为普遍，引起的后果较严重。 有资料证明，人心脏和脑细胞中mtDNA多缺失5.0kb和7.4kb片段，且随年龄增加明显增加。35岁以前几乎检测不到mtDNA缺失，63~74岁缺失片段比35岁增长14倍，80岁又比63~74岁增高4倍。 (二)衰老的机制 mtDNA突变不仅与衰老有关，而且会导致多种老年病。有人认为mtDNA的结构特点使其容易受到自由基侵害，导致突变，引起细胞代谢出现异常， mtDNA损伤积累越来越多，正常细胞呼吸链被干扰，与呼吸有关的酶系统退化，氧化磷酸化作用越来越弱，并出现缺陷，结果导致神经退化性疾病如帕金森病、阿尔海默病，大脑、骨骼肌、肾和内分泌腺等退化性疾病的发生和加剧。 (二)衰老的机制 （二）遗传程序学说 20世纪60年代，由Hayflick等提出，该学说的基本观点认为，衰老与发育、生长和成熟相似，都是由遗传基因调控的程序化过程所控制，按照一定的时间顺序所表现出来的生命现象。 不同种属生物有不同的寿命是由各自的遗传基因所决定的。（机体寿命与细胞寿命相关性） 近年来，随着端粒、端粒酶的发现和研究的深入，为这一学说丰富了内容。 (二)衰老的机制 端粒是真核细胞染色体自然末端的一种特殊结构，起着固定DNA双螺旋，防止DNA链被解开的作用。人类端粒由位于染色体末端的重复序列(TTACCG)n及一些结合蛋白所组成。 1986年，Cooke发现，每次细胞分裂后，其端粒就缩短一些，直至最后其减少至几十个bp。此时若细胞进一步分裂会导致染色体的磨损，因而细胞进入黄昏时期直到最终死亡。