生理药理17抗恶性肿瘤药.ppt

④重要化疗辅助药： 1）升血药：集落刺激因子(G-CSF, GM-CSF)， EPO ，IL-11等。 2）止吐药：恩丹西酮等。 3）镇痛药：扑热息痛，曲马多，可待因， 吗啡等。 4）抑制破骨细胞药：骨膦，帕米磷酸二钠等。 ⑤ 蛋白酪氨酸激酶抑制剂：Gleevec(格列卫) CML： 由造血干细胞9号和22号染色体易位形成BCR-ABL融合基因，产生费城 ( Philadelphia) 染色体，从而表达BCR-ABL 融合蛋白。BCR-ABL具有蛋白酪氨酸激酶（PTK）活性，在正常细胞中无表达，在病变细胞中可磷酸化并活化一系列下游底物，使CML白细胞（粒细胞）无限增生。 CML慢性期～5年；加速期3～18个月；爆发期3～6个月。 CML临床治疗 羟基脲治疗：平均～“4”年存活期。 干扰素治疗：平均～“5”年存活期；生存质量极差。 骨髓移植：70%患者一年内死亡；费用昂贵。 PTK介导的信号转导过程 蛋白酪氨酸激酶（protein tyrosine kinase）在细胞信号转导通路中具有十分重要的地位，调节细胞的生长、分化、死亡等一系列生理生化过程。与肿瘤的发生、发展密切相关，5 0 ％以上的原癌基因和癌基因产物都是酪氨酸激酶，它们的异常表达常导致细胞增殖调节失控，致使肿瘤发生。 此外，PTK的异常表达还与肿瘤的侵袭、转移、肿瘤新生血管生成以及肿瘤的化疗抗药性密切相关。 2001年，诺华以I、II期临床试验数据申请优先NDA，仅2.5个月，FDA破例批准Gleevec上市。且给予孤儿药(Orphan Drug)待遇。 Gleevec治疗：用药一个月，95%患者Ph消失。白细胞数恢复正常。Gleevec之前，仅30%的CML患者可以活过5年。而Gleevec将这一数字改写为89%。将CML从一种必死的疾病转变为可能的慢性病。 其确切的药效证明，通过调控细胞信号传导系统治疗疾病(尤其是癌症)这个概念的实现，是科学研究史上的一个重大突破。 所以，细胞癌变的本质是细胞信号转导通路失调导致的细胞无限增殖。 肿瘤分子靶向治疗的里程碑： Gleevec (格列卫)：Imatinib (伊马替尼) 作用机制：Gleevec与ATP竞争性结合BCR-ABL酪氨酸激酶的ATP结合位点，抑制BCR-ABL PTK活性，使信号转导中断，肿瘤细胞停止增殖而死亡。也抑制PDGFR和Kit的PTK。而对正常细胞却无影响。因此，高效、低毒、服用方便。 格列卫适应症：慢性粒细胞白血病(CML)、胃肠道间质瘤、费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病、隆起状皮肤纤维肉瘤、骨髓增生性疾病、慢性嗜酸性粒细胞白血病、系统性肥大细胞增多症。 存在的问题：耐药； 副作用：恶心、呕吐、浮肿、肌肉抽缩、皮肤过敏，头痛或腹泻。左室心衰。 Angiogenesis inhibitors Angiogenesis is the formation of new blood vessels, which are necessary to feed growing tumors. Angiogenesis inhibitors block formation of new vessels. 　　　抗肿瘤药作用机制及其分类 　　①影响核酸（DNA、RNA）生物合成的 　　　药物（抗代谢药） 　　 a. 阻止嘧啶核苷酸形成： 5-FU 　　b. 阻止嘌呤核苷酸形成 ：6-MP 　　 c. 阻止二氢叶酸还原酶：甲氨蝶呤 　　d. 阻止DNA多聚酶 ：阿糖胞苷 　　 e. 阻止核苷酸还原酶：羟基脲 　　　　　　　总　结  　　②直接破坏DNA结构和功能： 　　　 烷化剂、博来霉素、丝裂霉素C； 　　③干扰转录过程，阻止RNA合成的药物： 　　　　放线菌素D、阿霉素、柔红霉素； 　　 ④影响蛋白质合成和组装： 　纺锤丝微管蛋白：长春碱类，紫杉醇, 鬼臼素，秋水仙碱类; 　核蛋白体：三尖杉酯碱; 　干扰氨基酸供应： L-门冬酰胺酶。 ⑤影响激素平衡： 　　　　雌/雄激素，肾上腺皮质激素。 　　　根据细胞增殖动力学的分类： 　① 周期非特异性药物。主要杀灭增殖细胞 　　群中各期细胞，如烷化剂。 　② 周期特异性药物。仅对增殖周期中的某 　　一期有较强的作用，如抑制核酸合成的 　　药对S期作用显著，长春碱等作用于M期。 癌症/巨石阵： 解不开的谜？ 目前，除宫颈癌(HPV)、CML外，其他癌症的致病机制仍是谜。 癌症治疗现状 50%待治疗肿瘤病人须接受化疗和放疗； 放疗、传统化疗对