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生理药理17抗恶性肿瘤药
④重要化疗辅助药: 1)升血药:集落刺激因子(G-CSF, GM-CSF), EPO ,IL-11等。 2)止吐药:恩丹西酮等。 3)镇痛药:扑热息痛,曲马多,可待因, 吗啡等。 4)抑制破骨细胞药:骨膦,帕米磷酸二钠等。 ⑤ 蛋白酪氨酸激酶抑制剂:Gleevec(格列卫) CML: 由造血干细胞9号和22号染色体易位形成BCR-ABL融合基因,产生费城 ( Philadelphia) 染色体,从而表达BCR-ABL 融合蛋白。BCR-ABL具有蛋白酪氨酸激酶(PTK)活性,在正常细胞中无表达,在病变细胞中可磷酸化并活化一系列下游底物,使CML白细胞(粒细胞)无限增生。 CML慢性期~5年;加速期3~18个月;爆发期3~6个月。 CML临床治疗 羟基脲治疗:平均~“4”年存活期。 干扰素治疗:平均~“5”年存活期;生存质量极差。 骨髓移植:70%患者一年内死亡;费用昂贵。 PTK介导的信号转导过程 蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinase)在细胞信号转导通路中具有十分重要的地位,调节细胞的生长、分化、死亡等一系列生理生化过程。与肿瘤的发生、发展密切相关,5 0 %以上的原癌基因和癌基因产物都是酪氨酸激酶,它们的异常表达常导致细胞增殖调节失控,致使肿瘤发生。 此外,PTK的异常表达还与肿瘤的侵袭、转移、肿瘤新生血管生成以及肿瘤的化疗抗药性密切相关。 2001年,诺华以I、II期临床试验数据申请优先NDA,仅2.5个月,FDA破例批准Gleevec上市。且给予孤儿药(Orphan Drug)待遇。 Gleevec治疗:用药一个月,95%患者Ph消失。白细胞数恢复正常。Gleevec之前,仅30%的CML患者可以活过5年。而Gleevec将这一数字改写为89%。将CML从一种必死的疾病转变为可能的慢性病。 其确切的药效证明,通过调控细胞信号传导系统治疗疾病(尤其是癌症)这个概念的实现,是科学研究史上的一个重大突破。 所以,细胞癌变的本质是细胞信号转导通路失调导致的细胞无限增殖。 肿瘤分子靶向治疗的里程碑: Gleevec (格列卫):Imatinib (伊马替尼) 作用机制:Gleevec与ATP竞争性结合BCR-ABL酪氨酸激酶的ATP结合位点,抑制BCR-ABL PTK活性,使信号转导中断,肿瘤细胞停止增殖而死亡。也抑制PDGFR和Kit的PTK。而对正常细胞却无影响。因此,高效、低毒、服用方便。 格列卫适应症:慢性粒细胞白血病(CML)、胃肠道间质瘤、费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病、隆起状皮肤纤维肉瘤、骨髓增生性疾病、慢性嗜酸性粒细胞白血病、系统性肥大细胞增多症。 存在的问题:耐药; 副作用:恶心、呕吐、浮肿、肌肉抽缩、皮肤过敏,头痛或腹泻。左室心衰。 Angiogenesis inhibitors Angiogenesis is the formation of new blood vessels, which are necessary to feed growing tumors. Angiogenesis inhibitors block formation of new vessels. 抗肿瘤药作用机制及其分类 ①影响核酸(DNA、RNA)生物合成的 药物(抗代谢药) a. 阻止嘧啶核苷酸形成: 5-FU b. 阻止嘌呤核苷酸形成 :6-MP c. 阻止二氢叶酸还原酶:甲氨蝶呤 d. 阻止DNA多聚酶 :阿糖胞苷 e. 阻止核苷酸还原酶:羟基脲 总 结 ②直接破坏DNA结构和功能: 烷化剂、博来霉素、丝裂霉素C; ③干扰转录过程,阻止RNA合成的药物: 放线菌素D、阿霉素、柔红霉素; ④影响蛋白质合成和组装: 纺锤丝微管蛋白:长春碱类,紫杉醇, 鬼臼素,秋水仙碱类; 核蛋白体:三尖杉酯碱; 干扰氨基酸供应: L-门冬酰胺酶。 ⑤影响激素平衡: 雌/雄激素,肾上腺皮质激素。 根据细胞增殖动力学的分类: ① 周期非特异性药物。主要杀灭增殖细胞 群中各期细胞,如烷化剂。 ② 周期特异性药物。仅对增殖周期中的某 一期有较强的作用,如抑制核酸合成的 药对S期作用显著,长春碱等作用于M期。 癌症/巨石阵: 解不开的谜? 目前,除宫颈癌(HPV)、CML外,其他癌症的致病机制仍是谜。 癌症治疗现状 50%待治疗肿瘤病人须接受化疗和放疗; 放疗、传统化疗对
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