20091 朊病毒及朊病毒病.ppt

朊病毒与朊病毒病 Prion的出现已有20余年的历史。此词的中文名一直比较混乱，曾出现过朊病毒、毒蛋白、蛋白病毒、蛋白感染粒子、蛋白侵染因子、朊毒体、普利昂等等。 最早的中译名“朊病毒”是由我国著名蛋白质生化专家曹天钦院士提出的。随后，病毒学家田波院士等也先后提出应把Prion译为朊病毒。因朊病毒一词具有文字简练、含义较确切、可望文生义和符合汉语构词规范等原因，故早已被学术界普遍接受和广泛使用 朊病毒的发现 早在200多年以前，英国牧羊人发现了羊的一种致死性疾病，其症状主要表现为兴奋、疹痒、小脑共济失调、全身瘫痪直至死亡，即羊的搔痒病(Scrapie)。 1936年，Cuille等发现疹痒因子有传染性，用滤膜过滤后仍具有传染性，而提出该因子是一种“病毒”。 朊病毒的发现 朊病毒的发现 60年代，研究证实人类的库鲁病(Kuru )与羊痒病、人克雅氏病(CJD) 等具有相同的病原。 1966年，盖德赛克(Gajdusek)证实了CJD的传染性，并根据Scrapie, Kuru, CJD三种疾病的共同特征提出了传染性海绵状脑病(TSE)这一概念。Gaidusek因这一卓越贡献于1976年荣获诺贝尔奖。 生物学性状 大脑皮层呈海绵状疏松改变 羊瘙痒病(scrapie of sheep and goat) 在欧洲已流行了近300年（是第一个被发现的TSE），感染动物表现为消瘦、步态不稳、脱毛、麻痹等，因病羊由于瘙痒而常在围栏上摩擦身体而得名，病死率极高。 牛海绵状脑病(bovine spongiform encephalopathy, BSE) 库鲁病(Kuru disease) 仅发生在巴布亚新几内亚东部高地的土著人中的一种进行性小脑退行性疾病。本病以寒战样震颠为突出的临床表现而得名。潜伏期漫长(4~30年)，发病大多在6~9个月内死亡。以小脑共济失调为主要临床特征，患者早期出现发抖、震颤、发音困难、舞蹈症及肌阵挛等。晚期发展为痴呆，肢体完全瘫痪，最终因吞咽困难、衰竭、感染而死亡。 克-雅氏病(Creutzfeld-Jakob disease, CJD) 克-雅病变种(variant CJD, v-CJD) 朊病毒蛋白的基因与表达 由宿主染色体基因编码的。迄今已克隆了人及25种非人灵长类动物（仓鼠、小鼠、大鼠、牛、绵羊、水貂和阿拉伯大羚羊等）的朊病毒蛋白基因，并推导和测定了它们的序列。人的朊病毒蛋白基因定位于20 号染色体短臂上，称PRNP，编码253个AA；小鼠的朊病毒蛋白基因位于第2号染色体短臂上，称Pmp，编码254个AA 。 不同组织中朊病毒蛋白mRNA水平各不相同，最高表达量在脑部和胎盘，这说明朊病毒蛋白的表达是组织依赖型的。 　PrPc和PrPsc的结构与性质比较 PrPc和PrPsc的结构与性质比较 PrPc相对分子质量为33~35kD，PrPSc 只有27~30kD 由于它具有很强的抗蛋白水解酶的特性，又称PrPRES (protease-resistance) 。 PrP 27~30是PrPSc部分酶解后除去N端66个氨基酸形成的。PrPc和PrPSc都是由同一基因PRNP编码的，一级结构是相同的，但三维结构上有区别。PrPc富含α-螺旋，约占42%，β折叠只占3%；但PrPSc富含β-折叠，高达43% 。 PrPSc是由PrPc发生蛋白质错误折叠，一些α-螺旋变构为β-折叠，三维构象发生变化而产生的 朊病毒致病机制假说 假说一：合成朊病毒所需的信息，有可能是存在于寄主细胞之中，而朊病毒的作用，仅在于激活寄主细胞中为朊病毒编码的基因，使朊病毒得以复制繁殖。 假说二：该学说认为，朊病毒的蛋白质能为自己编码遗传信息。该假说与传统的分子生物学中的“中心法则”是相违背的，因为朊病毒没有核酸。 假说二 由于朊病毒没有核酸，于是人们假设朊病毒复制可能的方法： 一是认为通过逆转译过程产生为朊病毒编码的RNA或DNA（如后者情况还需要逆转录）必须存在逆转译酶，甚至还要有逆转录酶。 二是认为蛋白质指导下的蛋白质合成，即蛋白质本身可作为遗传信息。 蛋白质构象致病假说 1. 朊病毒蛋白有两种构象：PrPc和PrPSc。两者的主要区别在于其空间构象上的差异 2. PrPSc可胁迫PrPc转化为PrPSc，实现自我复制，并产生病理效应 3. 基因突变可导致细胞型PrPc中的α螺旋结构不稳定，至一定量时产生自发性转化，β片层增加，最终变为PrPSc型，并通过多米诺效应倍增致病 PrPc向PrPSc转化的可能机理 PrPc到PrPSc的转变是一个动力学的过程 转化模型有两种： 成核聚合模型 模板辅助模型 成核聚合模型 该模式认为PrPsc的形成是一种核依赖的聚合过程，即“种子