五 王鹏（BE实验评价的逻辑与思路）.ppt

化药审评案例分析（五） 药物研发与评价研讨班 2011.5.11~13 武汉 哪些情况下需进行BE试验 另外，在创新药物研制过程中。 BA：反映药物与机体的关系 BE：更多反映药物和药物间关系 BE试验的基本思路 实际就是BE试验设计及研究的思路 由于统计方法出现的问题相对较少，因此，此课件主要针对分析方法。关于统计学方法在指导原则中比较明确。 会涉及上述很多方面，每一方面出现问题，都可能会影响到BE结果及评价。 LLOQ：定量下限 必须要有随行标曲和随行质控，这与生物样品的特点有关。 生物样品：血清、血浆、尿液等， 可供分析的样品量少，不能保证反复的研究。见下图例。 至少需要6个样本。见下图例。 R2：相关性 Slope:斜率 提取回收率目前一般不做考虑，但若出现以下情况时需考虑：1.高、中、低三个浓度回收率差别大；2.提取回收率高达160%时。这时要考虑是方法学是否有问题。 LC-MSn液/质联用仪。部分人认为LC-MSn可以解决生物样品分析中的几乎全部问题，不需要过多的确证，真是这样吗？ 花3~4个月来建立方法学。 分析方法越灵敏，影响因素越多。很多影响在实测过程中不易被发现。 内源性基质：血浆中成分、体内代谢物；外源性基质：溶剂、缓冲盐、塑料离心试管中的某些成分等。 微生物学方法、免疫学方法不能区分原型与代谢物。目前的要求：如果能用色谱法的，就不建议用微生物学方法和免疫学方法。 每个环节出问题都会影响BE评价。 横向是取样点，纵向为受试者号。 出现的问题：有3名受试者第一个取样点是Cmax。 如果Cmax偏差大会影响AUC、 Cmax附近对AUC的贡献大。 红色是测试，蓝色的是参比制剂。 删掉两个0.25和0.75两个点后，红线峰值降低，见蓝线。 对于复方制剂必须每个成分都要做BE。生物样本类（血清或血浆） 对第一个成份讲取样点过少，对甲基麻黄碱还可。 一个试验基地1年能做10个BE试验，任务已经很重。如果一年大于30个BE试验，这个基地出的结果可信性就要考虑到。 现要求参比制剂必须用原研产品。 要求在70%~143%，比较宽。 目前评价试验设计、取样问题等的资料在提交资料中体现不明确，CDE已起草相关规定，要将此部分加入到CTD格式资料中，尚未正式公布。 前提：血药浓度与疗效直接相关，如果不相关，做BE时风险很大。 用生物等效性试验来替代治疗学等效是需要一些前提的。 原型是评价制剂间差异最灵敏的指标。一般情况下选用消旋体，FDA相关指导原则中要求只有在满足某些条件下才使用异构体。 特别要关注吸收过程。 存在很多不确定因素。 * * * *