非小细胞肺癌基因检测.pptx

肿瘤个体化用药基因检测的临床应用 ——非小细胞肺癌 人类基因组计划和国际癌症基因组计划 ——个体化医疗的奠基石 于1990年在美国正式启动的人类基因组计划，要把人体内约10万个基因的密码全部解开，同时绘制出人类基因的谱图。 2006年多国联合启动的国际癌症基因组计划，是人类基因组计划后的又一重大科学研究。 揭示更多地与癌症相关的突变类型，获得50种肿瘤的特定分子异常谱型，探寻DNA变异与肿瘤发生发展的机理。 肿瘤治疗存在的核心问题 盲目治疗 过度治疗 个体化治疗 肺癌的传统分类观点 小细胞肺癌 (SCLC) 非小细胞肺癌 (NSCLC) 腺癌 鳞癌 大细胞癌 肺腺癌的分子亚型 KRAS EGFR HER2 BRAF ALK fusion PIK3CA MEK1 ROS fusion PDGFR amp 肺腺癌的分子分类 EGFR基因突变检测在临床应用的意义 对象 有效率 不加选择的中国患者 30％ 根据临床特征选择优势人群 50％ 根据EGFR敏感基因选择 +耐药基因选择 70-80% 80-95% Mok, Wu,Thomprast et al. NEJM, 2009 0.4 检测EGFR突变的重要性 医学指南 全球三大肿瘤突变会指南均强调检测EGFR突变的重要性 EGFR突变检测的应用 很好预测TKI药物对NSCLC患者的疗效 HRM血浆突变检测 EML4-ALK融合基因 ALK 最早是在间变性大细胞淋巴瘤（ ALCL)的一个亚型中被发现的，因此定名为间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）。 靶向药：XALKORI ®胶囊（克唑替尼），辉瑞公司。 NCCN与ESMO推荐ALK阳性NSCLC的一线治疗首选克唑替尼。 总体突变率：11.4% 腺癌突变率：16.1% 鳞癌突变率：0.7% 优势人群： 轻微/从未吸烟； 与EGFR突变人群相比，ALK融合人群年龄更轻； 腺癌； EGFR/KRAS野生型； 病理学特（含印戒细胞的黏液型或实性腺癌中，ALK融合基因的发生率高于其他类型的肺腺癌(46．2％VS. 8.0％） EML4-ALK融合检测的意义 克唑替尼 (n=173) 化疗 (n=174) 事件, n (%) 100 (58) 127 (73) 中位数, 个月 7.7 3.0 HR (95% CI) 0.49 (0.37 - 0.64) P 0.0001 Shaw et al., ESMO 2012; Abstract LBA1_PR N Engl J Med 2013;368:2385-94 靶向药物检测项目汇总 药物 基因 癌种 样本 判断标准 重要程度 吉非替尼/厄洛替尼/埃克替尼 EGFR 非小细胞肺癌 组织标本、血浆、体液标本 突变敏感 必检 KRAS 突变耐药 推荐 克唑替尼 EML4-ALK 组织标本 融合敏感 必检 ROS1 组织标本 融合敏感 推荐 铂类药物与ERCC1 mRNA 表达 Lord RVN et al, Clin Cancer Res, 2002, 8:2286-91 背景 ERCC1（Excision Repair Cross Complement Group 1）是核酸外切修复家族中重要成员，参与DNA链的切割和损伤识别。ERCC1的表达量直接影响DNA修复的生理过程，DNA修复是铂类化疗耐药性产生的主要机制之一。 吉西他滨与RRM1 mRNA 表达 背景 吉西他滨是脱氧胞嘧啶核苷同系物，属细胞周期特异性抗代谢类化疗药，主要作用于DNA合成期（S期）的肿瘤细胞，同时也阻断细胞增殖由G1向S期过渡的进程。临床研究显示低RRM1 mRNA水平的肺癌患者对吉西他滨敏感性相对较高，药物疗效较好，中位生存期延长。而且，专家建议RRM1高表达的患者应避免使用吉西他滨。 Rafael Rosell1. Oncogene (2003) 22, 3548–3553 抗微管类药物与TUBB3 mRNA 表达 背景 抗微管类化疗药是作用于细胞微管，通过影响纺锤体形成，从而抑制细胞有丝分裂的一类广谱化疗药。在多种临床研究中，TUBB3 mRNA表达水平与抗微管类化疗的疗效密切相关。低TUBB3表达水平的肿瘤患者接受紫杉醇类或长春碱类化疗的效果较好，中位生存期较长。反之，TUBB3高表达的患者的抗微管类化疗疗效较差。 Rafael Rosell1. Oncogene (2003) 22, 3548–3553 氟类药物与TYMS mRNA 表达 背景 TYMS基因编码的胸苷酸合成酶（TS）是嘧啶核苷酸合成的限速酶，是肿瘤生长的重要因子。5-FU的代谢物5-FdUMP与TS结合，阻碍TS的正常功能，从而抑制DNA合成。临床研究表明，低TYMS mRNA水平的