奥美拉唑的合成（本科）.ppt

* 奥美拉唑 　　　 目录 一、结构式、化学名 二、性状、作用与用途 三、合成路线 四、最优路线 五、试验方案 六、总结 奥美拉唑 化学名称： 5-甲氧基-2-{[（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）-甲基]-亚磺酰基}-1H-苯并咪唑 ①消化性溃疡出血、吻合口溃疡出血。②应激状态时并发的急性胃黏膜损害，和非甾体类抗炎药引起的急性胃黏膜损伤；③亦常用于预防重症疾病（如 脑出血 、严重创伤等）胃手术后预防再出血等；④全身麻醉或大手术后以及衰弱昏迷患者防止胃酸反流合并吸入性肺炎。 性状： 为白色至类白色结晶性粉末，熔点156℃。无臭；遇光易变色 无臭；遇光易变色，在二氯甲烷中易溶，在甲醇或乙醇中略溶，在丙酮中微溶，在水中不溶 作用与用途 合成路线一 此路线具有合成路线短，收率高的特点，是国内厂家生产奥美拉唑（1）采用的路线。 二 与路线一相似，但是两种原料来源困难，合成难度大，文献资料少，实用价值不大。 三 缺点：（23）合成路线长，制备困难，使整个路线较长，后处理麻烦，总收率低于路线一 四 不使用制备困难的2-卤代吡啶，但是碱金属盐（25）要求在低温下进行制备，丁基锂价格昂贵而且遇水和空气分解，反应条件要求苛刻。 五 优点：后处理比较 容易，原料易得，污染少 缺点：路线有点长 最优路线选择 优点：污染少，后处理比较 容易，原料易得 缺点：路线有点长 试验方案： (1)、 2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物（2） 将2,3,5-三甲基吡啶（87.2g,0.72mol),磷钨酸(7.2g,3.15mol)加到250ml三口烧瓶中，搅拌加热至90 ℃，缓慢滴加30%H2O2（92.2g,0.81mol）,约2h滴加完毕，继续保温反应16h,反应完毕，加入少量水合肼使用过量的过氧化氢分解，然后减压蒸馏，水分尽可能除去，剩余物可直接用于硝化反应，如有必要，可以不进行减压蒸馏，而是加入适量的二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥，浓缩得96.6g白色固体产物（2）收率97.8% (2)2,3,5-三甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物(3) 将化合物(2) (54.8 g, 0.4 mol)加到500 mL三口瓶中,缓慢倒入48 mL浓硫酸,搅拌加热至90℃,滴加70 mL浓硫酸与82.6 mL 65%浓硝酸的混合液,1.5 h滴加完毕,保温反应5 h,反应完毕,冷却至0℃,分出下层混酸层回用,上层物倒入冰水中,用5%碳酸钠水溶液中和,并用乙酸乙酯萃取,分出有机相,无水硫酸镁干燥,溶剂浓缩至干,得68.5 g淡黄色固体(3),收率94.1%,mp: 69～71℃ （3)、4-甲氧基- 2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物（4） 将化合物(3) (49.2 g, 0.27 mol)和105 mL　28%的工业甲醇钠溶液加到500 mL无水甲醇中,搅拌加热至回流，反应3h，减压蒸馏回收溶剂至干，冷却至室温，加入5%碳酸钠水溶液，调节PH至8，用100ml×2的二氯甲烷萃取，合并有机层，无水硫酸镁干燥，浓缩回收溶剂至干，得43g黄色油状物（4），无需精制可直接用于下一步反应。 (4)、甲磺酸(4-甲氧基-3，5二甲基-2-吡啶基)-甲酯(5) 将上一步反应粗品(4)(43g，0.26mol)，400mL氯仿和甲磺酸酐67g(0.39mol)混合，搅拌加热至回流，反应5h,回收氯仿，加入100mL异丙醇，浓缩至干，再加入100mL异丙醇，冷冻，抽滤得48g白色固体甲磺酸酯(5)，HPLC(99.1%)，两步收率为71.8%，mp:111～112℃ (5)、5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-亚甲硫基]-1H-苯并咪唑(6)　 　　化合物(5)(29.4 g, 0.12 mol),2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑(21.6 g, 0.12 mol)与300 mL无水甲醇混合,搅拌,加热至回流,缓慢加入50 mL工业甲醇钠溶液,加毕继续回流反应1 h,反应完毕回收溶剂,加20 mL丙酮,冷冻抽滤,得30.8 g白色固体(6),收率:78%,mp:118～119℃. （6)奥美拉唑(1) 化合物(6)(16.5g,0.05mol)与165mL二氯甲苯混合，搅拌，用干冰冷却至-20℃保温反应2h,随后加入碳酸钠(10.6g，0.1mol)和200mL水，搅拌0.5h,分出有机成，并用200mLX3水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩，加入100mL乙腈，冷冻，抽滤，得14.4g白色粉末晶体。收率:83.2%,mp:150.5～155.0℃. *