奥美拉挫工合成工艺（本科）.ppt

奥美拉唑具有独特的胃酸抑制作用，其作用机制为抑制胃壁细胞膜的H+-K+?ATP 酶系，防止胃酸分泌，其作用与剂量成依赖性。 本品适用于十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎以及胃泌素瘤等各种与胃酸相关的疾病。 本品耐受性良好，罕见恶心、头痛、腹泻、便秘和胃肠胀气，少数出现皮疹。 * 目 录 1、概述 2、合成路线与选择 3、生产工艺及其过程 4、三废处理 END 【化学名称】 5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亚磺酰基}-1H-苯并咪唑 理化性质 纯净的奥美拉唑为白色结晶或结晶性粉末,溶于二氯甲烷、三氯甲烷,几乎不溶于乙腈和乙酸乙酯,熔点为147~150℃[1]。奥美拉唑呈弱碱性,在pH值=7~9的条件下化学稳定性好。 返回 奥美拉唑为苯并咪唑类化合物，结构上可以分为苯并咪唑和取代吡啶两部分，亚磺酰基由硫醚氧化而成，可在最后一步反应中进行。根据连接苯并咪唑和取代吡啶两部分的甲硫基构建方式的不同，有以下四种合成途径。 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇 （6）与2-氯甲基—3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐（7） 反应5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇 （6）与2-氯甲基—3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐（7）缩合形成硫醚键，再经氧化反应生成亚磺酰基，得到奥美拉唑 这条路线的核心问题是合成5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇（6）与2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐（7）两个关键中间体。 2氯-5-甲氧基-1H-苯并咪唑与3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶甲硫醇反应 4-甲氧基邻苯二胺和2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]甲酸反应 缺点：（23）合成路线长，制备困难，使整个路线较长，后处理麻烦，总收率低于路线一 5-甲氧基-2-甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑碱金属盐与1,4-二甲氧基-3,5-二 甲基吡啶鎓盐反应 不使用制备困难的2-卤代吡啶，但是碱金属盐（25）要求在低温下进行制备， 丁基锂价格昂贵而且遇水和空气分解，反应条件要求苛刻。 返回 （一）、先合成氧化硫醚： 5-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1-H-苯并咪唑 5-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1-H-苯并咪唑的制备 制备硫醇钠→Williams反应→氧化硫醇 （二）、将得到的硫醚氧化成亚砜； 可将硫醚氧化成亚砜的氧化剂有等摩尔量的30%H2O2、 NaIO4或叔丁基次氯酸酯等 （三）、亚砜进一步氧化成砜： 进一步氧化的氧化剂与第一步氧化的氧化剂相同，即再加等摩尔量的氧化剂即可氧化成砜 路径一: 以对氨基苯甲醚(9)为原料，经氨基保护和硝化生成4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺（10），脱保护得到4-甲氧基-2-硝基苯胺（11），再用SnCl2/HCL、Fe/HCL法或催化氢化等方法还原硝基，生成4-甲氧基苯二胺（12）。形成咪唑环的三种方法如下： ① 4-甲氧基苯二胺（12）在CS2／KOH／C2H5OH条件下成咪唑环，或者4-甲氧基苯二胺（12），不经分离，直接与乙氧基黄原酸钾作用制得5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇（6）。反应条件温和，工艺成熟，是国内厂家生产奥美拉唑(1)采用的方法。 ② 4-甲氧基-2硝基苯胺（11）与在Zn／HCL／CS2作用，在50~55℃条件下反应四个小时，硝基还原和环化一勺烩得到5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇，收率为94％。反应条件温和，收率高，有很高的实用价值。 ③ 2-氨基-4-甲氧基乙酰苯胺（13）与异硫氰酸苯酯反应，然后加热回流环合，生成5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇（6），两步反应收率可达65％。由于异硫氰酸烯丙酯或异硫氰酸苯酯来源困难，大量制备受到限制。 原料4-甲氧基-2-硝基苯胺的制备 （一）、4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺的制备 1、硝化剂硝酸具有氧化性，为防止氨基氧化， 需在硝化前乙酰化保护氨基； 2、-NH3有强吸电子作用，属于邻对位定位基，在酸性 条件下生成铵盐后将变为间位定位基 物料比 对氨基苯甲醚（9）：冰乙酸：乙酸酐：浓硝酸：冰水 =1：2.56：0.90：1.15：4.20 将对氨基苯甲醚（9）、冰乙酸和水混合，搅拌至溶解。加入碎冰，0-5℃加 入乙酸酐，搅拌下结晶析出。冰浴冷却下，加入浓硝酸，60-65℃保温10min。 冷却至25℃，结晶完全析出后，抽滤，冰水洗涤至中性，干燥，得黄色结晶4- 甲氧基硝基乙酰苯胺