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细菌耐药机制 临床药理研究所 李耘 细菌分类 G＋ 葡萄球菌：金葡、表葡、溶葡、人葡… 链球菌：肺炎链、化脓链… 肠球菌：粪肠球菌、屎肠球菌… G－ 肠杆菌科：大肠、克雷伯、肠杆菌属、 枸橼酸、沙雷… 非发酵菌：绿脓、不动、嗜麦芽、产碱… 所占比例 社区获得性呼吸道感染的常见病原体 肺炎链球菌 流感嗜血杆菌 卡他莫拉菌 军团菌 肺炎衣原体 肺炎支原体 病毒 金葡菌 革兰阴性杆菌 铜绿假单胞菌 鲍氏不动杆菌 肺炎克雷白杆菌 大肠埃希菌 金黄色葡萄球菌 粪肠球菌 G－菌株分布 抗菌药物分类 β-内酰胺类 青霉素类：青霉素G、甲氧西林、氨苄西林、 哌拉西林… 头孢类：一、二、三、四代… 其它β-内酰胺类：头霉素、碳青霉烯、单环、酶抑制剂、氧头孢 氨基糖苷类：庆大霉素、阿米卡星、奈 替米星… 抗菌药物分类 大环内酯类：红霉素、阿齐霉素、克拉霉素、罗红霉素… 氟喹诺酮类：环丙沙星、左氧沙星、莫西沙星、加替沙星… 多肽类：万古霉素、替考拉宁… 四环素类：米诺环素、替加环素… 氯霉素类：氯霉素 林可霉素和克林霉素 微生物间的抗生现象 抗生物质：微生物生长末期产生的次级代谢产物。抑制自身蛋白、酶，降低代谢，节能；杀灭对手。 抗生现象：为了不被其它微生物产生的抗生物质侵入与杀灭，不断加强自身耐受与抵御能力。 细菌耐药性的产生 抗菌药物激发细菌抗生能力，耐药。 耐药使得人类千方百计造出能杀灭各种耐药菌的新抗生素。 道高一尺，魔高一丈。 出现对多种抗生素耐药的多重耐药菌。 抗菌药物作用机制 干扰细菌细胞壁的合成，使其不能生长繁殖： ?-内酰胺类、万古霉素、磷霉素、环丝霉素等 损伤细菌细胞膜，破坏其屏障作用： 多粘菌素B、多粘菌素E、两性霉素B、制霉菌素、米康唑、酮康唑等 影响细菌蛋白质合成，使其丧失生长繁殖的物质基础： 四环素、氯霉素、大环内酯类、林可霉素类、氨基糖苷类、夫西地酸等 抗菌药物作用机制 抑制核酸合成或作用，影响核酸代谢， 阻碍遗传基因的复制： 利福霉素类、灰黄霉素、喹诺酮类、甲 硝唑、呋喃类、新生霉素等 抑制细菌代谢：磺胺药、甲氧苄氨嘧啶 抑制结核环脂酸的合成：异烟肼 细菌耐药分类 固有耐药：染色体基因决定，代代相传。 如：肠道阴性杆菌对青霉素； 铜绿假单胞菌对氨苄西林； 链球菌对庆大霉素。 获得耐药：接触抗生素后，改变代谢途径，得到的耐药。 质粒介导、染色体介导 细菌耐药机制 产生灭活酶。改变抗生素结构使其灭活。 改变靶位蛋白。改变细菌细胞内与抗生素作用靶位，使细菌对该抗生素不再敏感，但仍能发挥其正常功能。 降低抗生素在菌体内的集聚。 改变外膜通透性，减少抗生素进入 增加外流 产生灭活酶 β-内酰胺酶发展 第一阶段是由于青霉素的广泛应用，导致产生质粒介导青霉素酶，致使耐青霉素金黄色葡萄球菌大量增加。 第二阶段是随着广谱青霉素的使用，在肠杆菌科及其它一些革兰阴性菌中，出现能够水解这类抗生素的质粒介导广谱酶，如：TEM-1、SHV-1等。 β-内酰胺酶发展 20世纪70年代，以呋辛为代表的第二代耐广谱酶头孢菌素开始在临床应用，产生染色体介导的头孢菌素酶，这是β－内酰胺酶发展的第三阶段。 20世纪80年代以来，随着第三代头孢菌素和单环类抗生素的广泛使用，ESBLs大量出现，第四阶段 。 第五阶段：碳青霉烯酶 β-内酰胺酶分类 以其功能为基础的分类 1968年，Sawai， 可诱导的头孢菌素酶 广谱β－内酰胺酶 1973年，Richmond和Sykes， class I~V 1976年，Sykes和Matthew， A、B两大类 1981年，Mitsuhashi和Inoue， 头孢菌素酶Csase 青霉素酶Pcase 头孢呋辛水解酶Cxase β-内酰胺酶分类 1989年， Bush 1995年， Bush-Jacoby-Medeiros 修订补充，沿用至今。 Bush, Jacoby Medeiros ?-内酰胺酶分类表（1995） β-内酰胺酶分类 以分子结构为基础的分类 1980年，