基于质量源于设计理念金银花水提液石灰乳沉淀工艺优化探究.doc

基于质量源于设计理念金银花水提液石灰乳沉淀工艺优化探究 　　[摘要]该研究采用设计空间法优化金银花水提液的石灰乳沉淀工艺。该工艺的评价指标为6种有机酸总纯度和单位质量药材提取出的6种有机酸量。通过加权标准偏回归系数法筛选出碱液滴加速度、调碱pH、静置时间和静置温度为4个关键工艺参数。采用逐步回归法建立工艺评价指标与关键工艺参数的定量模型。通过Monte Carlo算法计算出基于概率的设计空间并进行验证。结果表明，在设计空间内操作能够保证石灰乳沉淀工艺品质稳定。该研究推荐石灰乳沉淀工艺操作空间为：碱液滴加速度100～125 mLmin-1，调碱pH 115～117，静置时间10～11 h，静置温度100～200 ℃ [关键词]金银花； 石硫醇法； 石灰乳沉淀； 质量源于设计； 设计空间 [Abstract]Design space approach was applied in this study to optimize the lime milk precipitation process of Lonicera Japonica （Jinyinhua） aqueous extract The evaluation indices for this process were total organic acid purity and amounts of 6 organic acids obtained from per unit mass of medicinal materials Four critical process parameters （CPPs） including drop speed of lime milk， pH value after adding lime milk， settling time and settling temperature were identified by using the weighted standardized partial regression coefficient method Quantitative models between process evaluation indices and CPPs were established by a stepwise regression analysis A design space was calculated by a MonteCarlo simulation method， and then verified The verification test results showed that the operation within the design space can guarantee the stability of the lime milk precipitation process The recommended normal operation space is as follows： drop speed of lime milk of 100125 mL?min-1， pH value of 115117， settling time of 1012 h， and settling temperature of 1020 ℃ [Key words]Lonicera Japonica； lime milksulfuric acidethanol method； lime milk precipitation process； quality by design； design space 金银花Lonicera japonica Thunb为忍冬科植物忍冬的干燥花蕾或初开的花，具有清热解毒、疏散风热之功效[1]。金银花提取物可用于制备痰热清注射液和茵栀黄胶囊等多种中药，其质量控制常采用包含新绿原酸、绿原酸、隐绿原酸、异绿原酸A、异绿原酸B和异绿原酸C等酚酸类成分的含测方法和特征图谱[2] 金银花提取物制备过程常采用石硫醇法。石硫醇法分为石灰乳沉淀和硫酸溶解2个过程，先向金银花水提液中加入石灰乳，使有机酸形成钙盐沉淀，过滤收集沉淀；随后加入乙醇使沉淀混悬，再加硫酸使有机酸溶出，得到有机酸的醇溶液和硫酸钙沉淀。该法操作简单，自20世纪70年代起就已用于注射液的生产[3]，但该法有机酸收率较低，批次间一致性差，已有文献报道中也缺乏系统的工艺研究 近年来，质量源于设计（quality by design，QbD）理念在制药领域获得了日益广泛的关注和应用。该理念强调对药品及其生产工艺的理解，要求采用知识管理和风险管理，依靠原料质控和生产过程质控来控制药品质量