028章作用于心血管的药物.doc

????第28章 作用于心血管的药物(一)????第1节血管扩张药????一、概述????血管扩张药是指离体实验时引起血管平滑肌舒张的一类药，表现为流量不变的情况下灌注压下降或需增加流量维持不变的灌注压。临床研究时，因受体内许多因素的影响，血管扩张药引起血管平滑肌舒张程度的评估，远较离体实验复杂得多。临床上应用血管扩张药的理论基础来自对严重心力衰竭患者应用硝普钠等的经验。而临床麻醉中早在50年代初就采用神经阻断药使周围血管扩张，血压下降，减少手术野出血。这是血管扩张药用于临床麻醉的先驱。近30年来，随各种床旁监测的发展，有条件对病人进行长期、安全的血流动力监测，为及时评定药物的作用，估计治疗效果及血管扩张药的临床使用提供了可靠保证。本节主要讨论血管扩张药作用机理，临床选用药物的指征及常用药物。????(一)血管扩张药的作用机理????1、血流量的生理特点????血液在心血管系统中流动的一系列物理学问题属于血流动力学的范畴。血流动力学和一般的流体动力学一样，也遵循泊肃叶定律(Poiseuilles Law)，即单位时间内血液的流量(Q)与血管两端的压力差(P1-P2)以及血管半径γ的4次方成正比，与血管长度l及血液的粘滞度η成反比。????Q = (P1-P2)??4/8?l????血管的长度一般改变很小，但如血管半径增加2倍，阻力就会减少16倍，如果血压保持恒定，血流量就成比例增加。这是我们应用血管扩张药的理论出发点。但由于血管是有弹性和可扩张的，而不是硬质的管道系统，血液是含有血细胞和胶体物质等多种成份的液体，不是理想的均匀的液体，因此血流动力学除与一般流体力学有共同点外，又有它自身的特点。????2、血管扩张药作用机理????血管扩张药近年发展很快，药物众多，除少数药物作用机理不甚清楚外，大多数药物的作用机理有以下三种方式：????(1)受体依赖性血管扩张：这类药选择性与血管壁受体结合，阻断了体内神经递质对血管壁上受体的作用，从而引起血管舒张，如肾上腺素能α受体阻滞药哌唑嗪、酚妥拉明等。????(2)改变离子通道特性所致血管舒张：如钙通道阻滞剂因能减少细胞内钙离子，可引起血管舒张，对肌球蛋白轻链激酶的激活有调节作用；钾通道开放剂如米诺地尔(Minoxidil)通过增加细胞膜对钾的通透性，使钾外流增加，导致细胞膜超极化，使细胞膜上电压依赖性钙通道难以激活，因而阻止了细胞外钙外流，同时促进Na+-Ca2+交换机制使细胞内钙外流，并使细胞膜内侧面钙储池中膜结合的钙增加，从而引起血管平滑肌松弛。????(3)直接舒张血管平滑肌：硝基氢氰酸盐和有机硝酸盐类通过释放一氧化氮或直接作用，激活鸟苷酸环化酶，增加环磷酸鸟苷(CGMP)，从而加速肌浆球蛋白轻链脱磷酸化，阻止肌浆球蛋白和肌动蛋白间的相互作用。一氧化氮是一个有效的可溶性鸟苷酸环化酶激活剂，并且主要通过这种机制起作用。????(二)血管扩张药应用的临床意义????心排血量主要取决于心率、前负荷、后负荷和心肌收缩力。这些参数相互配合，互相依赖，以维持循环系统的稳定性。依据平均动脉压=心排血量×周围血管阻力，在心功能正常的心脏，应用扩血管药降低周围血管的阻力，可在心排血量很少改变的情况下使动脉压下降，达到控制性降压的目的。在衰竭的心脏，血管扩张药使周围血管扩张，阻力降低，减轻衰竭心肌泵血时的负荷，心排血量相应地增加，其结果可不发生动脉压下降，因此，就药物作用机制而言是完全一样的，但由于两者循环系统状况不同，用药的目的与要求不同，血管扩张药就发挥了不同的作用。????心力衰竭重要的机制之一是左心室功能损害，常见于缺血性心脏病、原发性心肌病以及慢性压力或容量过荷，如高血压与瓣膜性心脏病变等。心力衰竭时，心肌收缩力降低，引起每搏量和心排血量降低，使重要器官和组织的血流不足和相应的静脉系统血液淤滞。与此同时，循环系统固有的代偿机制和交感神经系统张力增高、循环血流中儿茶酚胺浓度增加，以及由于肾素-血管紧张素-醛固酮系统的代偿作用，得以调整前、后负荷、心肌收缩力和心率，使每搏量和心排血量增加，达到新的平衡。问题是每个代偿机制有其有利的方面，但也会对心功能引起不同程度的害处。心动过速、心肌收缩力加强会造成心肌氧需要量不成比例的增加，出现心肌氧供需之间的失衡。钠和水潴留，循环容量增加，使心室的前负荷增加，虽可通过Frank-Starling机制增加心排血量，但随着舒张末期容积的增加，心室扩张、心肌耗氧增加，与此同时常伴有肺血管压力和周围静脉压的增加，从而引起呼吸困难和肺水肿。更为重要的是低心排血量病人，代偿性地增加周围血管阻力，将进一步影响心功能。随着周围血管阻力的增加，更增加了心脏 血时的阻力，使每搏量和心排血量进一步减少而形成恶性循环