EGFR抑制剂耐药机制研究新进展.PDF

国际药学研究杂志　２００７年１０月　第３４卷 第５期 ·３４７· ＥＧＦＲ抑制剂耐药机制研究的新进展 王洪波，陈晓光 （中国医学科学院／中国协和医科大学药物研究所，北京　１０００５０） 摘要：表皮生长因子受体（ＥＧＦＲ）通路在肿瘤发生、发展过程中起到非常重要的作用，它已成为肿 瘤分子治疗领域最主要的研究和开发靶点之一。目前有单克隆抗体与小分子受体酪氨酸激酶抑制 剂两类ＥＧＦＲ抑制剂在临床治疗中取得成功。然而，该类药物在临床前研究及临床治疗中已经出 现耐药现象。由于ＥＧＦＲ调节多种细胞功能，该耐药现象可能与多个传导通路紊乱有关，包括配体 自分泌／旁分泌的产生、受体突变、下游信号蛋白的组成性活化以及旁路信号途径的激活。本文就 ＥＧＦＲ抑制剂耐药机制的必威体育精装版研究进展进行综述。 关键词：表皮生长因子；耐药；单克隆抗体；小分子酪氨酸激酶抑制剂 中图分类号：Ｒ９１４．２　文献标识码：Ａ　文章编号：１６７４０４４０（２００７）０５０３４７０５ ＭｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｔｏＥＧＦＲｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ＷＡＮＧＨｏｎｇｂｏ，ＣＨＥＮＸｉａｏｇｕａｎｇ （ＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＭａｔｅｒｉａＭｅｄｉｃａ，ＣｈｉｎｅｓｅＡｃａｄｅｍｙｏｆＭｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓａｎｄＰｅｋｉｎｇＵｎｉｏｎ ＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１０００５０，Ｃｈｉｎａ） Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｔｈｅｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＥＧＦＲ）ｐａｔｈｗａｙｐｌａｙｓａｃｒｕｃｉａｌｒｏｌｅｉｎｔｕｍｏｒｄｅｖｅｌｏｐ ｍｅｎｔａｎｄｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ，ａｎｄｉｔｈａｓｂｅｅｎｏｎｅｏｆｔｈｅｍｏｓｔｓｔｕｄｉｅｄａｎｄｅｘｐｌｏｉｔｅｄｔａｒｇｅｔｓｆｏｒｍｏｌｅｃｕｌａｒｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｙ．ＴｗｏｃｌａｓｓｅｓｏｆａｎｔｉＥＧＦＲａｇｅｎｔｓ，ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌａｎｔｉｂｏｄｉｅｓａｎｄｓｍａｌｌｍｏｌｅｃｕｌｅｓｔａｒｇｅｔｉｎｇｔｈｅｒｅ ｃｅｐｔｏｒｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅ，ｈａｖｅｓｈｏｗｎａｎｔｉｔｕｍｏｒａｃｔｉｖｉｔｙｉｎｃｌｉｎｉｃａｌａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ．Ｈｏｗｅｖｅｒ，ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌｓｔｕｄｉｅｓｈａｖｅｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅｄｔｈｅｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅｏｆｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｔｏｔｈｅｓｅｄｒｕｇｓ．ＳｉｎｃｅＥＧＦＲｉｓｉｍｐｌｉｃａｔｅｄ ｉｎａｗｉｄｅａｒｒａｙｏｆｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｆｕｎｃｔｉｏｎｓ，ｔｈｅｐｈｅｎｏｍｅｎｏｎｏｆｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｔｏｔｈｅｓｅａｇｅｎｔｓｍａｙｒｅｓｕｌｔｆｒｏｍ ｔｈｅｄｅｒａｎｇｅｍｅｎｔｏｆｄｉｆｆｅｒｅｎｔｍｏｌｅｃｕｌａｒｐａｔｈｗａｙｓ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇａｕｔｏｃｒｉｎｅ／ｐａｒａｃｒｉｎｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｏｆｌｉｇａｎｄｓ，ｒｅ ｃｅｐｔｏｒｍｕｔａｔｉｏｎｓ，ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｄｏｗｎｓｔｒｅａｍｓｉｇｎａｌｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎｓ，ａｎｄａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ ｐａｔｈｗａｙｓ．ＴｈｅｌａｓｔｓｔｕｄｉｅｓｏｎｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｔｏＥＧＦＲｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓａｒｅｒｅｖｉｅｗｅｄ． Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ；ｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ；ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ；ｓｍａｌｌｍｏｌｅｃｕｌｅ ｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ 　　表皮生长因子受体（ｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅ 聚化，引起胞内酪氨酸残基自身磷酸化，活化的受体 ｃｅｐｔｏｒ，ＥＧＦＲ）是受体酪氨酸激酶（ｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅ， 募集信号复合体并活化下游信号转导蛋白，调节肿 ＴＫ）ｅｒｂＢ／ＨＥＲ家族的一个成员。它含有３个结构