急性髓细胞白血病表观遗传学靶向性及个体化治疗策略.doc

急性髓细胞白血病表观遗传学靶向性及个体化治疗策略 　　【摘要】 在急性髓细胞白血病（AML）的发生和转化中，表观遗传学异常发挥着举足轻重的作用。靶向治疗策略已经改变了临床应用，急性髓细胞白血病患者的个体化靶向治疗将成为现实 【关键词】 急性髓细胞白血病； 表观遗传学； 靶向治疗 急性髓细胞白血病（acute myeloid leukemia，AML）是一组异质性疾病，以造血干细胞克隆紊乱为特征，是成年人急性白血病中最常见的类型。近20年来，人们对AML的发病机制和预后的研究有了长足的进展，患者的完全缓解率也有了明显的提高，但仍有2/3成年AML患者未能达到治愈，复发、难治及老年AML仍是目前临床治疗的难题。为此，临床工作者和科研人员不断探索新途径，积极寻求AML治疗新方法 近年来，表观遗传学的研究逐渐成为人们关注的热点。随着研究的深入，人们对AML的发病机制有了新的认识，随之而来的靶向治疗也给患者重新带来希望。该研究主要包括三个方面的内容：DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码microRNA。研究表明，表观遗传学的调控机制参与调节许多重要的生理过程。在血液肿瘤的发生和转化中，表观遗传学异常与遗传学异常具有同样重要的作用。表观遗传基因的修饰对于基因的差?e表达有着至关重要的作用，它决定着细胞的类型及细胞从良性到恶性的转变。尤为重要的一点，这种修饰是可遗传的、动态的、可逆的，并且不影响下游的DNA序列。表观遗传的修饰基因，如DNMT3A，TET2，IDH1和IDH2，ASXL1和MLL1上的频发突变，影响了造血细胞的自我更新和/或分化能力，促进髓系细胞的转化，促进白血病的形成[1]。表观基因组在AML的发生中有重要的靶标性作用，它具有内在可塑性，通过特异性的酶、转录因子、与表观遗传机制相关的其他蛋白重新编码对表观遗传基因的修饰，为治疗提供了新的可能 本文将描述表观遗传基因的失调是如何在AML中发挥作用的，同时强调目前和未来的治疗手段在发现新靶标上的多种尝试。此外，还将涉及AML中个体化的靶向治疗，包括术语的定义，适应证的相关描述以及临床实施的具体措施 1 表观遗传学的针对性治疗 1.1 DNMT3A突变及DNMT抑制剂 DNA甲基化是表观遗传调控的重要组成部分，通常与转录沉默有关。在急性白血病中，已被确定多种肿瘤抑制基因的过甲基化与转录抑制通过增殖、分化和生存过程的失调导致白血病的发生[2]。来自MDS的DNA甲基化谱研究数据显示，抑癌基因的异常甲基化可能是驱动MDS进展为AML的主要机制[3]。胞嘧啶甲基化是指C5位的胞嘧啶残基被DNA甲基转移酶（DNMTs）催化，并生成C5甲基胞嘧啶（5-MC）的过程。基因组DNA甲基化是由DNMT3通过半甲基化的模板（从头甲基化）建立的，并由DNMT1全甲基化模式（维持甲基化）予以保持。这些过程使得不同的可遗传的DNA甲基化模式可以用来区分AML亚型、预测预后，并有潜力作为生物标志物来预测患者对治疗的反应[4]。AML要么普遍低甲基化，要么过甲基化，这提示表观遗传途径的过度和不足可能对白血病的发生都很重要[5]。数据表明，在白血病干细胞中，DNMT1可维持其DNA甲基化模式，并参与其自我更新的过程[6]。研究表明，DNMT3A在造血干细胞自我更新和分化过程中起着关键的作用。重要的是，DNMT3A的功能缺失性突变发生在30%的细胞遗传学正常的AML中，可能与临床预后较差有关，但AML的这些突变对于DNA胞嘧啶甲基化和转录的影响尚不清楚，且DNMT3A的单独缺失并不足以导致白血病形成[7]。大多数的突变涉及882位的精氨酸，在体外导致甲基转移酶活性的降低[8]。到目前为止，尚无特异性针对DNMT3A的靶向治疗。本节讨论的“表观遗传修饰的靶向治疗”指的是针对DNMT抑制剂的去甲基化治疗 美国食品药品监督管理局（FDA）批准的2种DNMT抑制剂为：阿扎胞苷及其脱氧衍生物地西他滨。这两种药物均用于MDS的治疗，现在依据一些临床试验的结果，也普遍应用于AML的治疗 在一项多中心Ⅱ期研究中，有227位初治AML患者接受了地西他滨治疗。每个疗程中静脉滴注地西他滨持续72 h，用量为135 mg/m2，间隔6周重复用药，共4个疗程[9]。该研究表明，总体有效率为26%，中位生存期为5.5个月，1年存活率为28%。在另一项多中心Ⅱ期临床试验中，给予55位60岁以上的AML患者静滴地西他滨治疗，每日用量为20 mg/m2，连续5 d给药，每4周为一疗程。结果，该试验中AML的完全缓解率为24%，中位生存时期为7.7个月 在一项针对高危MDS（包括骨髓中原始细胞比例为20%～30%、根据WHO标准应列为AML）的临床试验中，给予患者阿扎胞苷治疗：每日用量为75 mg/m2，连续7