自由基与衰老及帕金森氏病.pdf

自由基与衰老及帕金森氏病 黄 华 比海第二医科大学卫校崇明分校1二海崇明:02150) 摘要 随着人们对导致衰老及相关疾病(帕金森氏病)的各种因素的研究不断深入， 认为随机体年龄的增加，线杠体氧化磷酸化系统中产生的自由基逐渐增多，并累积到一定 程度，促成了衰老及相关疾病的形成的理论，越来越引起人们广泛的关注。本文就当前关 于自由基与衰老的成因、帕金森氏病的关系的研究进展作了简要概括。 关键词 自由基 累积效应 线杠体病 自由基是一类细胞代谢过程中不断产生的 程中，随着氧化损伤的不断增加并积聚，线粒体 带有1个以上不配对电子的原子或化合物的总 内发生的脂质过氧化和自由基(活性氧)累积与 称，是体内具高度活性的强氧化剂。当自由基在 mtDNA缺失及其它类型的mtDNA突变的累 体内累积过剩且不能被自由基清除系统(抗氧 积总是同步增长，且mtDNA缺失呈指数级上 化剂)中和清除时，就能诱发脂质过氧化等一系 升。在老年人的组织中已鉴别出多种mtDNA 列损害机体的作用，导致衰老及相关疾病(帕金 缺失，其中4977bp和7436bp是最为常见且发 森氏病)的发生。线粒体可以说是生物体自由基 生最多的mtDNA缺失，有人用PCR技术证实 的主要来源，其在衰老及相关疾病的成因中起 了mtDNA4977bp和7436bp突变(缺失)的比 着重要作用。 例和发生频率随人类衰老的发生明显增加。进 1 自由墓与衰老的关系 一步研究指出:mtDNA缺失在正常个体任何 自由基是线粒体氧化磷酸化系统的副产 年龄的红细胞及年轻的健康受试者的任何组织 品，在氧化磷酸化过程中，主要有两个部位产生 细胞中并不能检测出来，提示我们这种缺失只 自由基:一是在黄素蛋白脱氢酶(复合物1)与 是发生在衰老发生后的细胞有丝分裂产生的细 辅酶Q(CoQ)之间(以NADH脱氢酶最重要)， 胞中积聚。 一是在复合物A-ComplexIQ(细胞色素b水平 衰老时发生的mtDNA缺失及其它类型的 上)。在此过程中摄取的氧约有1o-4%转变 突变的原因被认为主要是与自由基有关:mtD- 为自由基。正常情况下，机体存在有一个自由基 NA比核DNA(nDNA)更易受到活性氧和自由 清除系统(包括多种酶和复合物)清除过剩的自 基的攻击((16:1)— 它与产生氧自由基的线 由基，避免造成机体损伤。但随着机体年龄的增 粒体内膜接触，持续暴露在基质中高度稳定状 加，抗氧化活性递减，自由基产生增多并逐渐积 态的活性氧和自由基的影响下，缺乏组蛋白保 聚，当超过了机体内自由基清除系统(抗氧化剂 护，且DNA修复系统少。 或抗氧化酶)的中和解毒能力时，过剩的自由基 当mtDNA发生突变(氧化损伤)时，会影 便可泄出，诱发线粒体乃至整个细胞广泛的氧 响到多少由mtDNA编码的与氧化磷酸化系统 化损伤，衰老就此发生。长寿动物体内有多种的 有关的酶和线粒体复合物(ComplexI,11, 自由基清除系统中和清除过剩的自由基，抗氧 IV,V)中的多肤分子的合成，从而造成线粒体 化剂可以有效地抵抗自由基对机体的损伤，并 结构的改变与功能的退化。结果是氧化磷酸化 延长实验动物的寿命。 (OXPHOS)功能下降，ATP合成减少，有氧呼 在自由基对机体所造成的多种氧化损伤 吸减弱。 中，造成线粒体DNA(mtDNA)突变(缺失)是 正常个体在OXPHOS明显下降前，mtD- 个重要方面。已有许多实验研究证实:在衰老过 NA已受到氧的攻击。一旦OXPHOS开始下 - 16一 生 物 学 通 报 2000年第35卷第2期 降，电子传递减少，底物过多，增加了黄素,COQ 许多研究证实:PD病人自由基清除系统的改 和Cytb的电负性，刺激自氧化而生成自由基， 变以SOD和GSH的减少最为明显，GSH的减 从而触发自由基摧毁性连锁效应:新生成的自 少可能是黑质细胞缺少的最早生化标志。仅 由基进一步恶化了衰老过程中对mtDNA的氧