原料药制备工艺研和常见问题分析.ppt

原料药制备工艺研究和常见问题分析;前言 原料药制备工艺研究的主要内容及评价要点 常见问题分析 结语;前 言;前 言; 前 言;原料药制备工艺研究的主要内容及评价要点;原料药制备工艺研究的主要内容及评价要点;原料药制备工艺研究的主要内容及评价要点;一、工艺路线的选择 通过对拟合成的目标化合物进行文献调研，设计或选择合理的合成路线;对所选择的路线进行初步分析，对该化合物的国内外研究情况、知识产权状况有一个总体的认识;对所采用的工艺有一个初步的评价，通过以上的研究可以为药物的评价提供可靠依据。; 1、新的化学实体 2、结构已知的药物; 3、技术评价要素 －－－工艺路线的选择依据。 （1）、理论依据 （2）、文献依据 （3）、试验依据 关注现行的工艺路线与文献的路线的比较。;二、起始原料、试剂、有机溶剂的要求; 1、研究的目的： ◆ 原料药制备研究工作的基础 ◆ 为质量研究提供有关的杂质信息。; 2、起始原料选择的一般原则 ◆ 一般情况下起始原料应质量稳定、可控，应有来源、标准和供货商的检验报告，必要时应根据合成工艺的要求建立内控标准。 ◆ 对由起始原料引入的杂质、异构体，必要时应进行相关的研究并提供质量控制方法；对具有手性中心的起始原料，应制订作为杂质的对映体异构体或非对映异构体的限度，同时应对该起始原料在制备过程中可能引入的杂质有一定的了解。 ; ◆ 问题： 通过获取直接中间体或化工原料初品经一、二步反应制备目标化合物 。由于不知道所选择的起始原料的生产工艺，对于由起始原料引入的杂质就不清楚，这样会对终产品质量的控制带来一定的困难。 ; ◆ FDA的要求： ① 是原料药的重要结构组件； ② 有商业来源； ③ 其名称、化学结构、理化性质和杂质情况在化学文献中均有明确描述； ④ 其获取方法是众所周知的（主要指从动植物提取的起始原料及半合成抗生素）。起始原料也是DMF文件（Drug Master File）的控制目标（例如某些半合成 抗生素的起始原料），当起始原料本身是原料药时，则应详细提供其合成工艺或官方认可的参考文件（如NDA或DMF）。; ◆ 指导原则的考虑： 强调了起始原料或试剂应有来源、标准和供货商的检验报告，必要时应根据合成工艺的要求建立内控标准。; 3、溶剂、试剂的选择 一般来说应选择毒性较低的试剂；有机溶剂的选择一般避免使用一类溶剂，控制使用二类溶剂。;4、内控标准 在药物的制备工艺中，由于起始原料和反应试剂可能存在着某些杂质，若在反应过程中无法将其去除或者参与了副反应，对终产品的质量有一定的影响，因此需要对其进行控制，制定相应的内控标准。 一般要求对产品质量有一定影响的起始原料、试剂制订内控标准，同时还应注意在工艺优化和中试放大过程中起始原料和重要试剂规格的改变对产品质量的影响。; ◆ 内控标准应重点考虑以下几个方面 （1）对名称、化学结构、理化性质要有清楚的描述。 （2）要有具体的来源，包括生产厂家和简单的制备工艺。 （3）提供证明其含量的数据，对所含杂质情况（包含有毒溶剂）进行定量或定性的描述。; （4）如果需要采用起始原料或试剂进行特殊反应，对其质量应有特别的要求。 （5）对于不符合内控标准的起始原料或试剂，应对其精制方法进行研究。 ; 5、 技术审评要点 （1）起始原料选择的合理性。 （2）是否对产品质量有一定影响的起始原料、试剂制订了内控标准，内控标准是否合理可行，是否对引入的杂质进行了分析研究，并制定了合理的限度。 （3）有机溶剂选择的合理性。;三、中间体质量控制的研究 ;中间体控制的研究;中间体控制的研究;中间体控制的研究;中间体控制的研究;中间体控制的研究;中间体控制的研究;中间体控制的研究;四、工艺的优化、放大;工艺的优化、放大;工艺的优化、放大;工艺的优化、放大;工艺的优化、放大;五、工艺数据的积累和分析;工艺数据的积累和分析;工艺数据的积累和分析;工艺数据的积累和分析;六、杂质分析;杂质分析;杂质分析;杂质分析