白血病干细胞与靶向治疗.ppt

白血病干细胞与靶向治疗 中山大学附属第三医院血液科 王 文 文 白血病是一组正常造血发育过程中某一阶段细胞恶性扩增的单克隆性异质性疾病。 目前采取的治疗手段有： 传统化疗 造血干细胞移植 针对白血病细胞的靶向治疗 治 疗 存 在 问 题 传统化疗： √化疗药物治疗相关毒性大 √缓解后需巩固、强化、维持治疗 √多药耐药 √早期复发（80%） √长期生存率低 造血干细胞移植： √移植预处理方案的毒副反应 √移植物抗宿主反（GVHD） √移植后复发 针对白血病细胞的靶向治疗： √复发 √长期生存率仍低 根 本 原 因 在白血病患者体内存在一群能自我更 新，具有一定分化能力的 LSC 的 提 出 20世纪60年代 Bruce等首次证明了鼠白血病细胞的一小部分亚群和正常造血干细胞（HSC）及祖细胞一样，在体内外均能形成克隆。 （Nature,1963,199:79-80） 1971年 Park等发现从大鼠腹水中获取的白血病细胞仅有1‰～1%能形成克隆细胞株，且白血病细胞被输注入体内，也仅有1%～4%能形成脾克隆，据此推测可以形成克隆的白血病细胞是白血病干细胞，由此提出了LSC的概念。 （J Natl Cancer Inst,1971,46(2):411-422） 1994年 Lapidot等将一个与正常HSC具有相同CD34+CD38-表型的白血病细胞亚群移植给NOD/SCID小鼠，发现此亚群细胞表现出干细胞样强大的自我更新和增殖能力，于是将此亚群细胞定义为SL-IC（SCD鼠人类白血病启动细胞）。 （Nature,1994,367:645-648 ） 1997年 Bonnet用实验证实了大多数白血病细胞不能持续增生，只有少数能持续形成集落；AML干细胞占全部AML细胞的0.2%~1%，具有连续增殖和形成疾病的能力，也只有这个细胞亚群细胞才能在NOD/SCID小鼠中移植成功。至此，LSC的存在被人们所公认。 （ Nat Med,1997,3:730–737 ） 2001年 美国学者通过胚胎及孪生兄弟姐妹及细胞培养的方法证实了人LSC的存在。已成功分离出AML和CML的恶性克隆干细胞。 LSC 生 物 学 特 性 表 型 特 征 HSC LSC 生 物 学 潜 能 自我更新能力 涉及HSC自我更新的信号通路有：Notch、Hox、Bmi-1、Wnt-β-catenin、SHH等。 独特生存优势 95％以上的LSC处于细胞周期的静止期（G0期）；较HSC具有更强的增殖潜能。 起 源 及 发 病 机 理 起源 √造血干细胞 √定向祖细胞 √血液血管干细胞 LSC起源目前尚无公认的观点 发病机理 二次打击模式:第一次突变后干细胞自身的自我更新和增殖能力增强，接着经过一个较长的潜伏期（一般为数个月）发生第二次打击事件，即癌基因的活化或抑癌基因的丢失，最终导致白血病发生。 特点：多阶段、多步骤的遗传损伤 分 子 调 控 机 制 信号转导通路 √NF-κB：一类重要的转录激活因子，LSC中存在持续性激活，而在正常HSC中未见。 √细胞膜酪氨酸激酶-3（Flt3） Flt3可激活Ras,而Ras是NF-κB的活化因子。 √磷脂酰肌醇激酶-3（PI3K） AML中常见PI3K的激活突变，在某些情况下，其能激活NF-κB。 √白细胞介素3受体（IL-3R） 仅在LSC表达，正常HSC表面不表达。刺激IL-3R可以激活多条信号转导通路，也可激活NF-κB，使细胞获得增殖和生存优势。 √Wnt基因家族 可能在调节LSC自我更新的信号通路中起到重要作用。 √Bmi-1 转录抑制因子家族成员，是维持白血病干细胞自我更新能力的必需因子。 分子水平 上调两个肿瘤抑制基因： √干扰调控因子（IRF-1） √死亡相关蛋白激酶（DAPK） 多 重 耐 药 特 点 大多数LSC处于静止期，对临床上的细胞周期依赖性化疗药物不敏感。 LSC表面表达多种膜转运蛋白，能够将多种化疗药物排出细胞外。 ATP结合盒（ABC）膜转运蛋白 LSC自我更新能力及处于休眠状态特性导致白血病多药耐药、早期复发，长期生存率低！ 针 对 LSC