第八章遗传药理学.ppt

遗传药理学 PHARMACOGENETICS 研究药物效应的遗传变异及其规律 在正常个体间，药物代谢酶的动力学参数(米氏常数Km ,反应最大速率Vmax)存有很大差异 在体内试验测量到的药物消除速率差异可自4倍~40倍以上 大量的孪生子女和家族的研究显示遗传是造成高度个体间差异的主要因素 不同病人清除药物的固有能力是不同的 一位具有迅速代谢药物能力的人，为获得适宜的治疗浓度，可能需要更高的剂量、更频繁地给药 一位代谢能力缓慢的病人，为避免发生毒性反应，可能需要较低的剂量和较少的给药次数 对于安全范围较窄的药物尤为重要 20世纪50年代，Motulsky和Vogel正式将遗传药理学作为一门药理学分支提出来 对药物的异常反应有时是由于遗传决定的酶缺损而引起的 1959年正式提出“遗传药理学 （pharmacogenetcis）” 遗传药理学的里程碑工作 1956，Carson等发现对伯氨喹敏感者的G6PD缺乏 1957，Kalow证实对琥珀胆碱反应异常是胆碱酯酶的亲和力异常所致 1960，Evans等发现异烟肼代谢率的遗传差异 2000，人类基因组项目完成 人类基因组计划 促进了遗传药理学的发展 受体多态性和蛋白质多态性 大多数药物代谢酶系统的特征是基因和基因产物的多重性 CYP450超家族由13个家族和许多亚家族组成 人类基因组计划将最终提供所有CYP450系列、解释基因的复杂性 遗传药理学的任务 阐明遗传在机体对药物反应个体变异中的作用 建立以单核苷酸多态性为遗传标志的基因分型与药物反应的关系 对药物敏感性异常的遗传机制 遗传变异对药代和药效的影响 对药物有无遗传性异常反应的预测方法 药物代谢酶、载体、受体多态性 药物对基因的影响(致癌、致畸) 遗传病的药物和基因治疗 认识和阐明药物反应个体和群体间差异的发生机制，提高药物治疗效果 阐明遗传在机体对药物和外源性物质反应个体变异中的作用 从生物化学、药理学、遗传学和基因组学多学科研究与药物反应有关的蛋白质和相关基因，阐明决定药物反应个体差异的根本机制 蛋白质和相关基因的多态性 CYP450、N-乙酰基转移酶、磺基转移酶 UDP-葡萄醛酸基转移酶、p-gp、 有机阴离子和阳离子的转运、 5-羟色胺受体、?-受体、DA受体 脂氧化酶、磷酸二酯酶、GTP-结合蛋白 其它可能有关的蛋白质和相关基因 遗传药理学的研究方法 临床观察 全身麻醉药引起体温升高 琥珀胆碱引起长时间呼吸停止 香豆素类抗凝血药的耐受性 双生子法(twin method) 单卵双生(monozygotic twin) 二卵双生(dizygotic twin) 动物模型 基因组DNA多态性检测 限制性片段长度多态性检测 小卫星DNA和微卫星DNA多态性检测 单核苷酸多态性检测 遗传药理学的研究内容 以对药物的敏感性增高或降低为特征的异常反应及引起这些反应异常的遗传机理 因对药物耐受而引起的治疗失败 因药物代谢酶诱导导致恶化的疾患 可能因长期慢性用药而引起的疾患 病因不明的可能与药物有关的疾患 与食物有关的疾患 药物代谢多态性、 受体多态性 1. 药物生物转化(代谢)酶 2. 调控细胞内向和外向通透的转运蛋白 3. 靶受体和靶酶 4. 信号传递复合物 5. 上述系统和物质的调控 6. 上述系统和物质的相互作用和多效反应 1. 转基因动物模型 2. 有相似遗传机制的其它有机生物体模型 3. 细胞培养和微生物模型 4. 可用于分析功能效应的计算机模型 5. 发现和确立可用于确定表型的工具药 对家系、病人、人群进行遗传学、分子生物学方面的流行病学研究，发现和阐明与药物反应变异相关的候选基因 1. 系譜连锁分析 2. 同胞配对研究 3. 相关等位基因研究 4. 相关全基因组研究 5. 人群的流行病学研究 1. 影响恶性肿瘤生成的药物反应蛋白和基因 2. 与心血管、肺、血液学系统有关的药物反应蛋白和相关基因 3. 小儿反应蛋白和相关基因的发育 4. 环境对药物反应蛋白和相关基因的影响 5.参与精神疾患和认知障碍治疗的药物反应蛋白和相关基因 6.参与酒精效应或是改变酒精效应的药物反应蛋白和相