第十一章 蛋白质结构及预测.ppt

* * * * * * * TREMBL(Translated EMBL): 也是一个蛋白质数据库，它包括了所有EMBL 库中的蛋白质编码区序列，提供了一个非常全面的蛋白质序列数据源，但这导致其注释质量的下降。 4.2 蛋白质结构数据库 PDB (Protein Data Bank): 蛋白质结构数据库 MMDB (Molecular Modeling Database): 分子模拟数据库 MSD (Molecular Structure Database): 大分子的相互作用和结合位点 PDB（protein data bank） 1. 目前最主要的蛋白质分子结构数据库； 2. 1970年代建立，美国Brookhaven国家实验室维护管理; 3. 1988年，由美国RCSB(research collaboratory for structural biology)管理； 4. 以文本格式存放数据，包括原子坐标、物种来源、测定方法、提交者信息、一级结构、二级结构等； PDB的网址：/pdb 如何 Access PDB记录? 如何 Access PDB记录? 如何 Access PDB记录? 如何 Access PDB记录? Download PDB file View PDB file Structure view options 如何 Access PDB记录? NCBI’s MMDB MSD 4.3 蛋白质结构的可视化 RasMol Cn3D 使用Cn3D分析蛋白质的结构 Cn3D是一种使用普遍的免费软件。 Cn3D可以显示蛋白质的空间结构、氨基酸序列和氨基酸序列的比对。 Cn3D不能直接分析PDB数据库格式，可以用于分析NCBI的MMDB数据库格式。 PTEN protein is a tumor suppressor found mutated in many cancers 可旋转空间构象 不同的表现形式 5. 蛋白质结构的实验测定方法 X射线晶体衍射(X-ray diffraction method) 核磁共振(Nuclear Magnetic Resonance, NMR) 电子显微镜(Electronic microscope) 红外光谱和拉曼光谱(Raman Spectra) 难点：制样、样品的纯化，适用范围狭窄。X-ray只适合能结晶的蛋白质，NMR适用于小分子可溶性蛋白质。 6. 计算机辅助药物设计 开发一种新药需要平均10-12 年，筛选1.5-2 万种化合物，3-5 亿美元。 开发新药有两个瓶颈问题 ：（1）疾病相关的靶标大分子的确定；（2）具有生物活性的小分子药物的设计与发现。 计算机辅助药物设计(computer-aided drug design, CADD) 间接药物设计：根据定量构效关系（quantitative structure-activity relationship, QSAR)，药物分子与受体间的相互作用取决于化合物周围分子场的差别，以定量化的分子场参数作为变量，研究药物与生物大分子之间的相互作用模式，进而有选择地设计新药。 直接药物设计：以药物作用的对象——靶标生物大分子的三维结构为基础，研究小分子与受体的相互作用，设计出从空间形状和化学特性两方面都可以很好与靶标分子相匹配的药物分子。 * * * * * * * 混合的?-Sheets ?Loops 1. 连接?-helix和b-sheet 2. 长度和三级结构不定 3. 在蛋白质结构的表面 4. 受点突变的影响小 5. 柔性好，构象变化余地大 6. 带电荷、极性的氨基酸比例高 7. 倾向成为活性位点 Coils 无序性 (Intrinsically disordered ): 介导蛋白质-蛋白质之间的相互作用 结构域(domian) domian是在二级结构或超二级结构的基础上形成三级结构的局部折叠区。 domian通常由 50-300 个氨基酸残基组 成，其特点是在三维空间可以明显区分和相对独立，并且具有一定的生物功能如结合小分子。 motif是结构域的亚单位，通常由 2～3个二级结构单位组成，一般为 α 螺旋、β 折 叠和loop。 3.3 三级和四级结构 三级结构 肽链折叠成三维的空间结构 二级结构在空间上的排布 长程的、共价与非共价的相互作用 如果蛋白质只有1条肽链，三级结构就是最高结构层次 四级结构 多个肽链在空间上的排布 蛋白质的三级结构 在二级结构基础上的肽链再折叠形成的构象 α螺旋 β折叠 Zn 疏水核心 α螺旋 蛋白质的四级结构 组成蛋白质的多条肽链在天然构象空间上