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第一节　包合技术 一、定义：包合技术系指一种分子被包嵌于另一种分子的空穴结构内，形成包合物（inclusion compound）的技术。 包合物： 主分子（host molecule）：具有较大的空穴结构，足以将客分子包容在内，形成分子囊。 客分子（guest molecule） 4、增加药物稳定性：药物被包合后可避免受光、氧、热以及温度的影响，延长药效及保存期。如莪术油包合后提高了对光、氧的稳定性；水杨酸苯酯100℃破坏＞70%，包合后破坏＜20%； 5、调解释药速度：硝酸异山梨醇酯－二甲基βCYD包合物片剂血药浓度可维持相当长时间，具有明显的缓释性。 三、包合物形成的原理：包合物是一种特殊类型的复合物。 1、包合作用是一种物理过程而不是化学反应，主要分子之间的作用力主要是范德华力。作为主分子既可以是单分子，也可以是多分子形成晶核，但必须提供一定大小和形状的空间，从而形成特定的笼格、空腔、洞穴或沟道来用于容纳客分子；而客分子的大小，分子形状则必须适合主分子提供的空间。 2、包合物中主客分子的比例是非化学计量，主分子提供的空穴是关键，但实际上这些空穴并非被完全占领，主客分子数之比可在较大的范围内变动。在包合物制备过程中，主客分子的投入比例有一个最佳范围以保证包合效果。 四、分类 （一）按主分子形成空穴的几何形状分类 1、笼状包合物：由几个主分子构成笼状晶核，客分子根据其形状大小而进入，其空间完全闭合似笼状，如苯二酚包合物。 2、管状包合物：由一种主分子构成管形或筒形空洞骨架，如环糊精、尿素等形成的包合物。 3、层状包合物：客分子存在于主分子的某一层间，如月桂酸钾使乙苯增溶时，乙苯可存在于表面活性剂亲油基的层间，又如石墨。 （二）按主分子的构成分类 1、单分子包合物：由单个分子形成一个空穴或孔洞，可容纳一个客分子，如由各种环糊精形成的包合物。 2、多分子包合物：若干主分子按一定程序形成晶格空洞，可使客分子嵌入空洞中而形成的包合物，如尿素、硫脲包合物。 3、大分子包合物：某些天然或人工合成的大分子化合物可形成多孔性结构（网状），能容纳一定大小的分子，如葡聚糖、硅胶、蛋白质。 五、包合材料 通常可用环糊精、胆酸、淀粉、纤维素、蛋白质、核酸等作包合材料，制剂中常用的是环糊精及衍生物。 （一）环糊精 环糊精（CYD）系指淀粉经过环糊精葡萄糖转位酶作用后形成的由6～12个D－葡萄糖分子环合成的低聚糖，为水溶性的非还原性白色结晶状粉末，结构为中空圆筒形。常见有αβγ三种，分别由6、7、8个葡萄糖分子构成，环糊精形成的包合物通常都是单分子包合物，与药物可达摩尔比1:1包合；αβγ－CYD的空穴内径与物理性质都有较大差别，其为β－CYD最常用. 环糊精由椅式葡萄糖分子构成的结构俯视图 （二）环糊精衍生物 G－βCYD　　葡糖基β-环糊精　使难溶性药物溶解度↑ 可制成注射剂。 HP－βCYD　 羟丙基β-环糊精　水中溶解度↑ 可用于注射。 DM－βCYD　 二甲基β-环糊精　水中溶解度↑ 但毒性、刺激性大，不能用于注射与粘膜。 DE－βCYD　 乙基β-环糊精　　水中溶解度↓ 常用作水溶性药物的包合材料，具有缓释性。 第二节　固体分散技术 一、概念 固体分散技术：固体分散在固体中的技术。 固体分散物（solid dispersion）系指药 物以分子、胶态、微晶或无定形状态分散在 某一固态载体物质中的体系。 二、在药剂中的作用 1、增加难溶性药物的溶解度和溶出速度，提高生物利用度（应用亲水性载体材料）：如双炔失碳酯－PVP共沉淀物片剂的有效剂量小于市售片一半，说明F大大提高。 2、延缓药物释放（应用难溶性载体材料）：如硝苯地平－HPMCP固体分散体缓释颗粒剂提高了生物利用度。 3、掩盖药物不良气味，减少刺激性：如吲哚美辛－PEG6000固体分散体丸剂剂量小于市售片一半时，药效相同，而对大鼠胃的刺激性显著降低。 4、控制药物定位定量释放：如将药物粒子分散于生物相容性聚合物组成的亲水性或亲脂性基质中制成各种形状和大小的埋植剂。（左炔诺孕酮埋植剂） 5、液体药物固体化：鱼肝油、维生素A、D、E等。 三、载体材料 （一）水溶性载体材料：常用高分子聚合物、表面活性剂、有机酸以及糖类等。 1、PEG：具有良好水溶性，亦能溶于多种有机溶剂，使药物以分子状态存在，且在溶剂蒸发过程中粘度骤增，可阻止药物聚集，最常用的是PEG4000、PEG6