第四章_药物分布课件.pptVIP

第四章 药物的分布 了解胎盘转运、红细胞内分布和脂肪组织分布的主要影响因素 了解微粒给药系统在体内的分布特性及其影响因素对新剂型设计的指导意义。 二、组织分布与化学结构 蓄积发生在非药理作用部位，往往产生毒副作用 例如： 四环素沉积于骨骼、牙齿 汞、锑、砷等重金属沉积在肝、肾等内脏组织中 吩噻嗪与黑色素作用，引起视网膜病变 一 、血液循环与血管透过性 血液循环速度（血流量） 脑、肝、肾﹥肌肉、皮肤﹥脂肪、结缔组织 毛细血管的通透性 不同脏器间存在差异（肝、脑） 水溶性小分子：微孔途径 脂溶性分子： 类脂途径 二、药物血浆蛋白结合对分布的影响 药物和体内蛋白反应生成药物-蛋白质复合物的过程称为药物-蛋白结合 常见的结合蛋白： 白蛋白 α1-酸性糖蛋白(AAG) 脂蛋白 转运速度取决于血液中游离型药物浓度 蛋白结合的可逆性、饱和性、竞争性 蛋白结合可作为药物贮库 置换现象 影响蛋白结合的因素 动物种差 性别差异 年龄 生理和病理状态 药物理化性质 三、药物理化性质的对分布的影响 四、药物与组织亲和力对分布的影响 不同组织对药物的亲和力 如蛋白、脂肪、DNA、酶以及粘多糖等与药物非特异性结合，引起特征分布 贮存方式 维持药效 积蓄中毒 五、药物相互作用对分布的影响 保泰松/吲哚美辛/长效磺胺+口服抗凝血药华法林 ? 血中游离的华法林的浓度?，而有导致出血的危险。（已发现有30多种药与华法林发生相互作用） 磺胺苯吡唑+甲磺丁脲?血糖下降?，可引起低血糖性休克 一、淋巴管生理构造 一端封闭的盲管，毛细淋巴管由单层内皮细胞构成，通透性高 淋巴管内有瓣膜防止淋巴倒流 成分同血浆类似，蛋白质含量较低 淋巴结控制淋巴流动， 内有吞噬细胞 流速1.0-1.6ml/（kg?h） 流入血管量1-2L/天 二、药物从血液向淋巴系统转运 药物→毛细血管壁→毛细淋巴管壁 →淋巴循环 影响因素： 毛细血管壁通透性：肝肺肠道脚 药物从毛细血管向末梢组织淋巴液转运速度： 肝肠道颈部皮肤肌肉 各组织中血管与淋巴管的分布密度、构造、孔径 血浆蛋白结合率 三、药物从组织间隙向淋巴系统转运 组织间隙给药时吸收途径与分子量有关 Mw 5000 Da 血液转运 Mw 5000 Da 淋巴系统转运 改造分子大小，增加药物对淋巴系统趋向性 形成高分子复合物（右旋糖酐铁） 新剂型，载体制剂（复乳、脂质体、微球） 四、药物从消化道向淋巴系统转运 绝大多数药物进入血液循环（98%） 大分子物质以淋巴系统转运为主（高级脂肪酸（C10以上、脂肪酸甘油酯、维生素A 、胆固醇、蛋白质、酶等） 脂溶性药物进入淋巴系统程度取决于与乳糜微粒的亲和性；水溶性药物由分子大小决定淋巴系统趋向性 三、药物从血液向中枢神经系统转运 药物的油水分配系数：决定性因素 药物分子大小、解离度(弱碱性药物) 血浆蛋白结合 葡萄糖、氨基酸的主动转运 药物从脑组织排出，主要有两条途径： 从脑脊液向血液中排出：通过具有较大孔隙的蛛网膜绒毛滤过 从脑脊液经脉络丛主动转运进入血液 第五节 药物在红细胞内的分布 一、红细胞的组成与特性 血红蛋白、糖类、蛋白质、类脂、核酸、酶、电解质等 意义：红细胞常被用作生物膜的物质转运模型，需要了解其转运机制 体外药物的红细胞转运： 影响因素：解离状态、脂溶性；分子大小、电荷性质 体内药物的红细胞转运： 与药物血浆动力学具有平行性质 影响因素：游离药物浓度（血浆蛋白结合率） 药物转运机制 被动扩散：大部分药物 促进扩散：葡萄糖 主动转运：无机离子、内源性物质 影响因素：解离度与脂溶性 分子量(600Da) 血浆蛋白结合率 胎盘功能改变 胎儿内的分布 特点：血浆蛋白含量低、体内各组织屏障尚未成熟 药物易透过血脑屏障（苯妥英钠、吗啡等） 第八节 药物的体内分布与制剂设计 微粒系统给药后的体内分布过程 1. 在血液中分布，并随血液进行全身循环。在此过程中微粒会和血浆蛋白结合；会被巨噬细胞吞噬或被酶降解。 2. 穿过血管壁，在组织间隙积聚。 3. 通过细胞的内化作用向细胞内转运。 4. 细胞核内转运。 二、影响微粒给药系统体内分布的因素 （一）细胞对微粒的作用 （二）粒径对分布的影响 粒径大于7μm：被最小的肺血管机械地截留 粒径小于7μm：被肝和脾中的单核巨噬细胞摄取