第四章影响药物作用的因素幻灯片.pptVIP

Zhou HH 药物反应和药物代谢酶活性有性别差异。 In the age of the Genome，Why do people respond differently to drugs? Variability in:- Drug metabolism genotype Drug transporter genotype Drug receptor genotype Drug/drug/environment /genotype interactions Personalized Medication in the Future * * 第四章 影响药物作用因素 Factors affecting drug response 周宏灏 中南大学药理学 药物方面的因素 Pharmaceutical Factors 机体方面的因素 Biological Factors ● ● 第 一 节 药物方面的因素 Pharmaceutical Factors 第四章 1. 药物剂型 2. 联合用药与药物相互作用 （1）药代动力学性药物相互作用： 四环素+Fe2+、Ca2+发生络合吸收 阿司匹林+香豆素类 血浆蛋白结合 出血； 药物代谢的诱导和抑制。 （2）药效动力学性药物相互作用： 生理性拮抗和协同 咖啡因+催眠药 兴奋或镇静作用 受体水平的拮抗和协同 ?阻滞剂+Adr 高血压危象 干扰神经递质的转运 三环类抑制CA再摄取 Adr升压作用 第 二 节 机体方面的因素 Biological Factors 第四章 1. AGE（年龄） 小儿的药物代谢清除率较高 小儿对药物较敏感 发育阶段，易受药物影响 老年的器官功能降低 对药物敏感性增高 肾小球滤过率 心脏指数 生活能力 肾血流量 最大呼吸能力 功 能 （%） 年 龄（岁） 2. GENDER（性别） 酒精在女性代谢较男性慢（女性更易发生中毒反应; 女性对特非那定（terfenadine，抗组胺药）的心脏毒性更敏感 激素作用： 雌、孕激素抑制药物代谢?女性对药物的清除能力多比男性弱，如女性利眠宁T1/2为男性的2倍 3. SIZE / OBESITY（体重和肥胖） 影响分布容积 影响清除率 肝脏疾病：影响 PK 肝实质损伤 ?? 酶活性降低 肝组织结构紊乱 ?? 血流量改变 4. DISEASE（疾病） 葡萄糖醛酸转移酶 璜基转移酶 乙酰基转移酶 谷胱甘肽转移酶 酶活性（mmol/min/mg蛋白） 左：正常人 右：肝脏疾病患者 普萘洛尔血浆浓度（?g/L） 肝硬化 正常 h 降低肾脏血流量/GFR 减少肾排泄 4. DISEASE（疾病） 肾脏疾病：影响 PK 肌酐清除率 (ml/min) 10 11-30 31-60 61-90 90 (h) 头孢平（Cefepime）血浆浓度 （mg/L) 药理学 效应 安慰剂 绝对效应 非特异性药物作用 非特异性医疗效应 自然恢复 无治疗 安慰剂 总效应 5. PLACEBO EFFECTS（安慰剂效应） 源于医患关系、治疗手段和医生对病人的心理影响 有效达30%以上，疼痛、咳嗽、焦虑、紧张、感冒等。心绞痛和心衰的控制有效。 不良反应30%，嗜睡、头晕、乏力、注意力分散、恶心、口干，腹痛、腹泻、白细胞?等 致敏反应：药物性变态反应 耐受性：机体对药物反应性? 耐药性：病原体或肿瘤细胞对药物的敏感性? 6. VARIATION IN RESPONSE TO DRUGS （药物反应变异） 遗传是药物反应的决定因素，可影响PK、PD 7. GENETIC FACTOR（遗传因素） Log10 urinary debrisoquine/4-hydroxydebrisoquine ration Number of subjects Extensive metabolizers (EM) Poor metabolizers (PM) Hours Hours Timolol Metoprolol PM PM EM EM Plasma concentration (?g/ml) Plasma concentration (ng/ml) 种族（ETHNICITY） Genes Social Cultural Environment INTRINSIC EXTRINSIC 心率降低（%） 心平均动脉压降低率降低（%） 运动 站立 静卧 静卧 站立 中国人 白人 GeneChip Analysis S M A R T C A R D 周宏灏 GENOME (Confidential) In the future (?