分子生物学 信号转道-课件.pptVIP

细胞信号转导异常与疾病 随着受体-信号转导系统研究的深入和发展，已证明，受体是各类细胞中普遍存在的调节蛋白；受体通过其信号转导系统，调节控制着细胞的各种活动， 在维持生物机体的完整、统一和协调各种生物功能中起重要作用。受体信号转导系统是一个十分复杂的网络，它的活动处于各个层次的严格调控之下，同时它又几乎控制着细胞内几乎所有的生命活动，如细胞生长，分化，代谢等各种功能，参与维持着机体的自稳调节（hemeostasis），维持机体的完整、统一。当此信号转导系统出现异常时，就会导致自稳调节紊乱，进而造成疾病。 几乎所有疾病或多或少地均与受体信号转导过程异常有关。 受体信号转导异常性疾病，包括信号和信号转导两个方面异常所导致的疾病；前者可以是信号产生过多或过少，体内某种信号的拮抗因素过多或产生某种信号的自身抗体；后者指受体后信号转导途径发生障碍。导致受体信号转导异常的病因，可以是遗传性的，自身免疫性的或继发性的。异常可发生在受体水平，或发生在受体后信号转导途径中，通过过强或过弱信号转导引发疾病。人们已经并试图进一步用药物调控的办法，从信号转导水平来纠正这些异常，从而作为治疗疾病的新途径。 信号转导异常的原因和机制 一、信号转导异常的原因 ㈠ 生物学因素 通过Toll样受体介导 在病原体感染和炎症反应中起重要作用 干扰细胞内信号转导通路 如霍乱弧菌引起的烈性肠道传染病 TLR (Toll-like Receptor) ㈡ 理化因素 体内某些信号转导成分是致癌物的作用靶点 机械刺激 电离辐射 ㈣免疫学因素 受体抗体产生的原因和机制 自身免疫性疾病：因体内产生抗受体的自身抗体而引起的疾病。 @ 重症肌无力 @ 自身免疫性甲状腺病 抗受体抗体的产生机制尚不清楚 抗受体抗体的类型： § 刺激型抗体 § 阻断型抗体 二、信号转导异常的发生环节 无论是配体、受体或受体后信号转导通路的任何一个环节出现障碍都可能会影响到最终效应，使细胞增殖、分化、凋亡、代谢或功能失常，并导致疾病。 以尿崩症为例 ADHV2 受体位于远端肾小管或集合管上皮细胞膜上，当ADH与受体结合时 激活Gs AC活性 PKA 使微丝微管磷酸化 促进位于胞浆内的水通道蛋白插入集合管上皮细胞管腔侧膜 管腔内水进入细胞 肾小管腔内的尿液浓缩 按逆流倍增机制 尿量减少 第三节 细胞信号转导异常与疾病 一、受体、信号转导障碍与疾病 受体数量减少 受体亲和力降低 受体阻断型抗体的作用 受体功能所需的协同因子或辅助因子缺陷 受体功能缺陷 受体后信号转导蛋白的缺陷 ㈠ 雄激素受体缺陷与雄激素抵抗征 ㈡胰岛素受体与胰岛素抵抗性糖尿病 1.遗传性胰岛素受体异常，包括 受体合成减少 受体与配体的亲和力降低，如受体精氨酸735突变为丝氨酸 受体TPK活性降低，如甘氨酸1008 突变为缬氨酸，胞内区 TPK结构异常 2.自身免疫性胰岛素受体异常 血液中存在抗胰岛素受体的抗体 二、受体、信号转导过度激活与疾病 某些信号转导蛋白过度表达 某些信号转导蛋白组成型激活突变 刺激型抗受体抗体 三、多个环节的信号转导异常与疾病 ㈠肿瘤 1.促细胞增殖的信号转导过强 ⑴ 生长因子产生增多 多种肿瘤组织能分泌生长因子 ⑵受体的改变 ①某些生长因子受体表达异常增多 如多种肿瘤组织中发现有编码EGFR的原癌基因c-erb-B的扩增及EGFR的过度表达 ②突变使受体组成型激活 如多种肿瘤组织中证实有RTK的组成型激活 （一）神经信息分子异常——谷氨酸的毒性作用与疾病 神经系统任何与信号转导相关的分子（如神经递质、受体、离子通道及胞内信使系统），无论是获得性或是遗传性的，结构性或功能性的改变，均可导致神经系统信号传递的异常，引起某些疾病或参与疾病的病理过程。对某种疾病而言，可以有不止一种异常信号传导相关的分子介入；而同一种信号传导相关分子的异常，又会参与不同疾病的发病过程。这里仅以谷氨酸的兴奋性毒性作用与相关疾病为例简要介绍于后。 ⒈ 谷氨酸与脑缺血和脑外伤性神经元死亡 在脑缺血和脑外伤时，细胞外液中谷氨酸浓度显著升高，其升高的程度和持续时间与脑损伤体积的大小呈正相关；同时细胞外K+浓度升高，神经元去极化，谷氨酸释放增加，同时细胞能量代谢障碍，破坏了质膜上高亲和力载体的重摄取能力，致使谷氨酸大量聚积，激活NMDA受体和非NMDA受体，