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抗癌药物紫杉醇的研究进展 内 容 紫杉醇简介 药用紫杉醇的药源问题 药用紫杉醇的药效(水溶性)问题 未来发展方向 紫杉醇简介 理化性质 英文名：Paclitaxel, Taxol? or TM 分子式：C47H51NO4 水溶性：0.7mg／ml 稳定性： pH4～8 稳定； pH 4较稳定； pH 8 易分解； 在特定条件下紫杉醇可被氧化，但极难还原； 紫杉醇研发过程 独特的药理作用机制 市场需求 抗癌一线用药 　销售额年增长率5亿美元 理论需求量 2g /人, 500万人/年 1000kg/年 实际销量 　　350 kg/年 紫杉醇开发的关键问题 上游产业——药源问题 下游制剂产业 药效（活性、水溶性） 安全性 生物相容性 药源问题 红豆杉 主要原料植物 国家一级保护野生植物，全球十大濒危物种 之一 生长缓慢 分布有限 Taxol含量低 树皮中Taxol含量:0.00001-0.069% 3000棵树=10吨树皮=1kg Taxol=500病人 药源问题解决办法（一） 人工栽培 采用种子繁殖、扦插等无性繁殖方法快速、大面积人工繁育红豆杉幼苗 寻找红豆衫的替代物 从红豆杉非树皮部位提取 产紫杉醇的非红豆杉植物 药源问题解决办法（二） 化学合成 全合成 1994年获得成功 现有六种途径 半合成 以10-DABⅢ和Baccatin Ⅲ作为半合成原料获得紫杉醇 新方法用10-DAT 药源问题解决办法（三） 生物方法 组织和细胞培养 微生物发酵 生物合成 研究阶段 红豆杉生物合成途径基本明确 10种相关酶基因被克隆表达 利用基因工程手段改造红豆杉提高紫杉醇产量 药效问题 紫杉醇水溶性很差 0.77mM/L 使用增溶剂： 聚氧乙烯蓖麻油和无水乙醇 存在问题 稳定性和水溶性较差（7mm/L） 过敏反应 产生沉淀 药效问题解决办法（一） 药效问题解决办法（一） 前药开发的要求 水溶液中稳定性 前药进入体内后，在发生次极代谢前，迅速转化为活性原药 有价值的紫杉醇前药 小分子修饰的紫杉醇前药 丁二酸、戊二酸衍生物 氨基酸衍生物 N-甲基吡啶盐衍生物 水溶性高分子支载的紫杉醇前药 乙二醇（PEG）衍生物 聚甲基丙烯酸的共聚物 聚谷氨酸、聚天冬氨酸衍生物 药效问题解决办法（二） 脂质体 药物包封于磷脂、胆固醇等类脂质中 靶向给药新剂型 药质体：药物通过共价键与脂质结合 提高靶向性，增加稳定性 环糊精包合 提高药物的稳定性、生物相容性 大分子结合物给药系统 利用单抗、白蛋白、球蛋白等能在肿瘤部位聚集的大分子与紫杉醇结合(7-succinylpaclitaxel-HAS结合物) 提高靶向性、水溶性 聚合物（微囊、微球等） 用生物可降解聚合物包载紫杉醇 生物适应性好可生物降解 未来发展方向 紫杉醇生产 植物细胞培养，微生物发酵和生物合成是有潜力的生产方法 Bristol-Myers Squibb公司获得2004总统绿色化学挑战奖 - 植物细胞发酵萃取制造抗癌药物Taxol 如何控制植物细胞生产紫杉醇的不稳定性是难点之一 未来发展方向 药物安全性、生物相容性、耐药性 毒性和药代动力学 耐药化合物研究 靶向药物的开发 参考文献 Kingston DGI. Taxol, a molecule for all seasons, Chemical Communications 2001,(10): 867-880 Arturo Battaglia, Carlo Bertucci, Ezio Bombardelli, etal. Synthesis and HAS binding characterisation of the water soluble 7-succinylapaclitaxel, Eurpean Journal of Medicinal Chemistry,2003(38):383-389. Mathew AE, Mejillano MR, Nath JP, et al.Synthesis and Evaluation of Some Water-soluble Prodrugs and Derivatives of Taxol with antitumor-activity. Journal of Medicinal Chemistry, 1992, 35 (1): 145-151 参考文献 Ramesh Panchagnula, Pharmaceutical Aspects of Paclitaxel, International Journa