抗菌药物药代药效及其不良反应—刘世霆教授.ppt

抗菌药物药代/药效动力学及不良反应 刘世霆 南方医科大学南方医院药学部 2011.09.27 内容 药物代谢动力学 药物效应动力学 抗菌药物药代/药效动力学 抗菌药物不良反应及附加损害 药物代谢动力学 简称药动学，主要研究药物的体内过程及体内药物浓度随时间变化的规律。 药物的体内过程 药物经过给药部位进入直至排出机体的过程。 药物体内过程包括药物的吸收(absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism)和排泄(excretion)，即ADME四个基本过程。 代谢和排泄都是药物在体内逐渐消失的过程，统称为消除(elimination)。 药物的体内过程 药物转运 主动转运 Active Transport 简单扩散 易化扩散 胃肠道给药 方式 吸收部位 口服（per os） 小肠粘膜 舌下（sublingual） 颊粘膜 直肠（per rectum） 直肠粘膜 首过消除 first pass elimination 加替沙星片 加替沙星的平均血清浓度在0.25h时为(0.21±0.11)mg/L, 1.5h时迅速升至(1.12±0.24)mg/L, 以后逐步降低,在36h时为(0.031±0.010)mg/L 肠外给药 静脉注射 intravenous injection, iv 静脉滴注 intravenous infusion, iv in drop 肌内注射 intramuscular injection，im 皮下注射 subcutaneous injection, sc 克林霉素磷酸酯注射液 t1/2=11h 分布 药物通过血液循环向全身各部输送的过程 影响因素： 与组织蛋白的亲和力 局部血流量 血浆蛋白结合率 特殊细胞屏障 （血脑、血眼、胎盘 ） 生物转化 药物作为外源性物质在体内发生化学结构的改变称为生物转化或药物代谢 主要器官肝脏 本质：药物在体内温和环境中经酶促作用产生生物化学反应形成新的化合物 生物转化 Ⅰ相 氧化、还原、水解，极性增加，大多数药物失活 主要酶：肝药酶(cytochrome P450, CYP) Ⅱ相 结合(conjugation) ，极性进一步增加 主要酶：葡萄糖醛酸转移酶 排泄 药物及其代谢物经机体的排泄或分泌器官排出体外的过程称为药物的排泄。 主要器官：肾脏 大多为被动转运，少数属于主动转运 药物或代谢物浓度较高时既具有治疗价值，同时又会造成不良反应 基本参数 生物利用度（F） 达峰时间（Tmax） 血药峰浓度（Cmax） 表观分布容积（ Vd） 消除半衰期（t 1/2） 稳态浓度(Css) 浓度曲线下面积（AUC) 药物浓度-时间曲线 药物效应动力学 研究药物对机体的作用与浓度的关系 在整体、系统、器官、细胞及分子水平上阐明药物的作用和作用机制 药物的体内处置过程 药动/药效动力学 药动/药效动力学 药动学/药效动力学参数 AUC 0~24/MIC (AUIC) C max/MIC T＞MIC PAE PK/PD参数与临床疗效关系 根据PK/PD参数的特点按抗菌活性分类 第一类：时间依赖性抗菌剂 β-内酰胺类 (青霉素类、头孢菌素、氨曲南、碳青霉烯类)，克林和大环、四环、万古霉素。 在 MIC4-5 倍时,杀菌率即处于饱和 杀菌范围主要依赖于接触时间 血药浓度超过MIC时间（TMIC)是与临床疗效相关的主要参数 第二类：浓度依赖性抗菌药物 有持续的后效应 氨基糖苷类、喹诺酮类、甲硝唑 投药目标达到最大药物接触，药物浓度越高杀菌率及杀菌范围也越大 24小时AUC/MIC、峰浓度/MIC是疗效相关的主要参数 氨氯地平和硝苯地平引起的兔基底动脉松弛作用 手术时间长短与用药对SSI的影响 静脉注射青霉素G 日剂量800WU（4790mg）下的药效时间特性 抗菌药物应用的有效性浓度依赖型的抗生素 抗菌药物应用的有效性浓度依赖型的抗生素 抗菌药物的不良反应和附加损害 抗菌药物的不良反应 抗菌药物的附加损害 抗菌药物的不良反应 源于化学药物的结构特征，类似一般药物不良反应，包括：毒性