脑缺血临床治及常用药物.ppt

急性脑血管疾病的药物治疗 脑血管病定义：各种病因引起的脑血管病变的总称。 三大致死性疾病 引起脑血管病的疾病：动脉粥样硬化 原发性高血压 心脏病 血液病 脑动脉瘤 动、静脉畸形 肿瘤 外伤 脑动脉炎 脑血管病 脑细胞对缺血缺氧最敏感： 血流完全阻断 不可逆损害发生前，分秒必争地恢复血流供应是脑缺血治疗的关键。 脑缺血再灌注损伤机制 脑缺血再灌注损伤（cerebral ischemia reperfusion injury,CIR） :脑缺血一定时间恢复血液供应后，其功能不但未能恢复，却出现了更加严重的脑机能障碍 . CIR过程（简略） 急性局灶性脑缺血引起的缺血中心区死亡以细胞坏死为主，缺血后5-7分钟内，细胞能量耗竭，K+ 通道受阻，膜电位降低，神经末梢释放谷氨酸，通过兴奋谷氨酸受体（包括NMDA 、AMPA和KA受体）致使细胞膜上的Ca2+通道开放，引起Ca2+超载，高Ca2+可激活NOS，使NO和氧自由基的形成增加，引发脂质过氧化，引起膜结构和DNA的损伤；Ca2+还可活化各种酶类，加剧细胞损伤和能量障碍，引发缺血级联反应，结果细胞水肿、细胞膜破裂，细胞内酶和炎性介质释放，细胞坏死。 再灌注数天后出现迟发性神经元死亡 (DND)，DND常出现在缺血再灌注后2-4日，主要发生在海马、纹状体及皮质区域，DND需要数日时间、有新蛋白质合成的、需要消耗能量的、为无水肿的细胞自杀过程，称之为细胞凋亡(PCD)。 脑缺血再灌注损伤机制的研究进展 1．基因活化 脑缺血再灌注损伤后可出现大量基因表达，大约有374种基因出现变化，绝大多数基因与凋亡有关，其中57种基因的蛋白表达是缺血前的 1.7倍，而34种基因的表达量出现下降，均发生在4小时到 72小时, 包括蛋白质合成，基因突变，促凋亡基因，抑凋亡基因和损伤反应基因变化等，这些基因的相互作用最终决定了DND的发生 2．兴奋性氨基酸毒性 指EAA受体活化而引起的神经元死亡，是脑缺血性损伤的重要触发物和介导物。 EAA可活化胞内信号转导通路，触发缺血后致炎基因表达。CA1区神经细胞分布着大量的EAA受体，而抑制性氨基酸受体分布很小，这就为缺血后的兴奋性毒性提供了基础。 CA1区较CA3区对缺血损伤敏感是由于其兴奋性氨基酸受体的类型不同，CA1区以NMDA受体为主，CA3区以KA受体为主，KA受体对缺血敏感性较差，可能是造成DND发生的重要原因。 3．自由基及脂质过氧化 ① 作用于多价不饱和脂肪酸，发生脂质过氧化。 ② 诱导DNA、RNA、多糖和氨基酸等大分子物质交联，交联后的大分子则失去原来的活性或功能降低。 ③ 促使多糖分子聚合和降解。 自由基可广泛攻击富含不饱和脂肪酸的神经膜与血管，引发脂质过氧化瀑布效应(oxygen burst)，蛋白质变性，多核苷酸链断裂，碱基重新修饰，细胞结构的完整性破坏，膜的通透性、离子转运、膜屏障功能均受到严重影响，从而导致细胞死亡。自由基还能导致EAA释放增加，促使脑缺血后DND发生。 4．热休克蛋白表达紊乱 热休克蛋白是在多种应激原的作用下生成的分子量为7-200KD的蛋白大家族，但研究的较多的是HSP70，有报道称CA1区神经细胞能表达大量的Hsp70mRNA，而脑缺血再灌注后CA1神经细胞Hsp70表达受到严重抑制。此外，Hsp70基因表达发生变化并不只出现在预处理之后，许多其它基因的表达水平也相继发生变化。 5．线粒体功能障碍 再灌注早期免疫反应性减弱，其中在海马CA1区最明显。 脑缺血再灌注后线粒体mRNA的表达紊乱，细胞能量产生进行性降低，ATP合成障碍，导致神经细胞死亡。 线粒体DNA的表达紊乱可引起能量产生进行性衰竭，导致细胞死亡。 6． NO与脑缺血再灌注损伤 NO脑保护方面的机制有：①作用于血管平滑肌，活化鸟氨酸环化酶产生GMP，钙依赖性钾通道开放，产生舒张血管作用，抑制粘附分子发挥抗血小板凝聚和白细胞粘附功能，使脑血流得以维持和改善。②通过巯基亚硝酸化及NMDA受体变构作用，限制EAA的细胞毒性作用。③在一定条件下消除OH，中断自由基的链式反应。 NO 与CIR NO毒性方面的机制有：①与超氧阴离子形成过氧化亚硝酸(ONOO-)，灭活线粒体MnSOD，促进大量自由基生成，介导氧化损伤。②抑制甘油酰-3-磷酸脱氢酶、肌酸激酶、顺乌头酸酶、NADPH-辅酶Q和琥珀酸氧化还原酶等，减弱氧化磷酸化过程从而阻止能量合成。还可抑制核糖核酸还